Interakcje leku
Flukonazol Actavis 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako umiarkowany inhibitor izoenzymów 2C9 i 3A4 cytochromu P450 (CYP) oraz silny inhibitor izoenzymu CYP2C19, wpływa na metabolizm wielu leków. Efekt hamujący aktywność enzymatyczną może utrzymywać się 4-5 dni po zakończeniu terapii flukonazolem ze względu na jego długi okres półtrwania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi z uwzględnieniem ich mechanizmu, znaczenia klinicznego oraz zaleceń dotyczących postępowania.¹

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca, następujące leki nie powinny być stosowane jednocześnie z flukonazolem:

• Cyzapryd – podczas jednoczesnego podawania flukonazolu (200 mg dziennie) i cyzaprydu (20 mg cztery razy na dobę) znacząco zwiększa się stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc, co może prowadzić do częstoskurczu komorowego torsade de pointes²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg lub większej zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu serca³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu zmniejsza klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może powodować wydłużenie odstępu QT, a w rzadkich przypadkach zaburzenia rytmu typu torsade de pointes⁴
• Pimozyd – hamowanie metabolizmu pimozydu przez flukonazol może zwiększać jego stężenie w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁵
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm chinidyny, co wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej⁷

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) i nagłej śmierci sercowej⁸

Produkty lecznicze wymagające szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, szczególnie przy dużych dawkach flukonazolu (800 mg)⁹

Produkty lecznicze wymagające modyfikacji dawki lub monitorowania

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

• Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca jego okres półtrwania o 20%. Może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – podanie wielu dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom przyjmującym flukonazol zwiększa stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Ten efekt zazwyczaj nie wymaga modyfikacji dawki flukonazolu¹¹

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na cząsteczkę aktywną abrocytynibu o 155%. Należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z zaleceniami¹²
• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC alfentanylu (20 μg/kg mc.) 2-krotnie. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu¹³
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się monitorowanie stężenia i ewentualną modyfikację dawki¹⁴
• Leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny, indanedionu) – obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego (2-krotnie) przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny. Zaleca się monitorowanie czasu protrombinowego¹⁵
• Benzodiazepiny krótko działające (midazolam, triazolam) – flukonazol zwiększa stężenie i działanie tych leków. Na przykład, flukonazol 200 mg zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża jego okres półtrwania 2,2-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin¹⁶
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko toksyczności, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki¹⁷
• Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na te leki. Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych¹⁸
• Celekoksyb – flukonazol (200 mg/dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu (200 mg) odpowiednio o 68% i 134%. Może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę¹⁹
• Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie z flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy²⁰
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Zaleca się monitorowanie pacjenta i ewentualną modyfikację dawki²¹
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Zaleca się monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej²²
• Ibrutynib – flukonazol zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu. Przy konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się redukcję dawki ibrutynibu do 280 mg raz na dobę²³
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i na hydroksymetyloiwakaftor 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru²⁴
• Olaparyb – flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę²⁵

Produkty immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol (200 mg/dobę) zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia²⁶
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4²⁷
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Zaleca się dostosowanie dawki syrolimusu²⁸
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie. Nie obserwowano znaczących zmian przy podaniu dożylnym. Zwiększone stężenia wiążą się z nefrotoksycznością. Zaleca się zmniejszenie dawki takrolimusu²⁹

Inne istotne interakcje lekowe:

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego³⁰
• Lurazydon – flukonazol zwiększa stężenie lurazydonu w osoczu. Zaleca się zmniejszenie dawki lurazydonu³¹
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki³²
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23% i 81%. Podobne efekty obserwuje się z ibuprofenem i prawdopodobnie innymi NLPZ metabolizowanymi przez CYP2C9. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych³³
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Flukonazol (200 mg) podawany z fenytoiną (250 mg, dożylnie) zwiększa AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny³⁴
• Prednizon – opisano przypadek ostrej niewydolności kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem u pacjenta leczonego prednizonem. Zaleca się monitorowanie pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem po jego odstawieniu³⁵
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, podwyższając AUC ryfabutyny nawet o 80%. Opisywano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów przyjmujących flukonazol i ryfabutynę³⁶
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55%. Może być konieczna modyfikacja dawki sakwinawiru³⁷
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid). Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi³⁸
• Teofilina – flukonazol (200 mg przez 14 dni) zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Należy monitorować pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny³⁹
• Tofacytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na tofacytynib. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę⁴⁰
• Tolwaptan – flukonazol zwiększa ekspozycję na tolwaptan (200% AUC, 80% Cmax). Należy zmniejszyć dawkę tolwaptanu i monitorować pacjenta⁴¹
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności⁴²
• Witamina A – opisano przypadek wystąpienia guzów rzekomych mózgu u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol⁴³
• Worykonazol – jednoczesne podawanie flukonazolu zwiększa Cmax i AUCτ worykonazolu odpowiednio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych⁴⁴
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża jej okres półtrwania o 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych zydowudyny⁴⁵
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie ma wpływu na stężenie hormonów, natomiast w dawce 200 mg/dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Flukonazol w tych dawkach prawdopodobnie nie ma wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych⁴⁶

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Flukonazol nie wykazuje istotnych interakcji z alkoholem etylenowym (etanolem), w przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwgrzybiczych. Nie zaobserwowano reakcji podobnej do disulfiramu (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, tachykardia) po spożyciu alkoholu w trakcie leczenia flukonazolem, jakie mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i niektórych innych leków przeciwgrzybiczych (np. metronidazolu).

Niemniej jednak, spożywanie alkoholu podczas leczenia przeciwgrzybiczego flukonazolem nie jest zalecane z następujących powodów:

• Alkohol może osłabiać układ odpornościowy, co może zmniejszać skuteczność leczenia przeciwgrzybiczego
• Zarówno alkohol jak i flukonazol są metabolizowane w wątrobie; jednoczesne stosowanie obu substancji zwiększa obciążenie wątroby
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności

W szczególnych przypadkach klinicznych (np. pacjenci z istniejącymi chorobami wątroby, pacjenci przyjmujący jednocześnie inne leki metabolizowane przez wątrobę) należy całkowicie unikać alkoholu podczas terapii flukonazolem.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje flukonazolu z innymi lekami, ich mechanizm, efekty kliniczne oraz zalecenia dotyczące postępowania. Należy pamiętać, że lista ta nie jest wyczerpująca, a w przypadku wątpliwości dotyczących potencjalnych interakcji należy skonsultować się z informacją o produkcie lub specjalistyczną bazą danych dotyczącą interakcji lekowych.⁴⁷