Właściwości farmakodynamiczne

Flukonazol, substancja czynna produktu leczniczego Flukonazol Actavis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu i tetrazolu, oznaczonych kodem ATC: J02AC01. Charakteryzuje się specyficznym działaniem ukierunkowanym na zahamowanie procesów metabolicznych komórek grzybów, co skutkuje ich eliminacją.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania flukonazolu polega na zahamowaniu demetylacji 14 alfa-lanosterolu zależnej od cytochromu P-450, która stanowi kluczowy etap w biosyntezie ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Konsekwencją tego procesu jest nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą potem utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta biochemiczna zmiana najprawdopodobniej warunkuje przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność – wykazuje on znacznie większą wybiórczość wobec cytochromów P450 występujących w komórkach grzybów niż wobec analogicznych enzymów w komórkach ssaków.²

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol stosowany w dawce 50 mg dziennie przez 28 dni nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Ponadto, stosowanie flukonazolu w większych dawkach, wynoszących od 200 mg do 400 mg na dobę, nie wywołuje klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowe badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że zarówno pojedyncza dawka, jak i wielokrotne dawki 50 mg flukonazolu nie wpływają na metabolizm tego związku.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, szczególnie wobec powszechnie występujących klinicznie szczepów z rodzaju Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Warto jednak zaznaczyć, że C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na flukonazol, natomiast C. krusei i C. auris wykazują oporność na ten lek. Dla szczepów C. guilliermondii wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla flukonazolu są wyższe niż dla szczepów C. albicans.⁴

Dodatkowo, flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vitro wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także wobec endemicznych pleśni takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania na modelach zwierzęcych udowodniły istnienie korelacji pomiędzy wartością MIC a skutecznością terapeutyczną przeciwko eksperymentalnym grzybiczym zakażeniom wywołanym przez różne szczepy Candida spp. Przeprowadzone badania kliniczne wykazały zależność liniową, wynoszącą prawie 1:1, pomiędzy wartością AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) a zastosowaną dawką flukonazolu. Ponadto zaobserwowano bezpośrednią, choć nie w pełni zdefiniowaną, zależność pomiędzy AUC a dawką oraz odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu również w kandydemii. Istotną obserwacją kliniczną jest również fakt, że prawdopodobieństwo wyzdrowienia jest niższe w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wyższymi wartościami MIC flukonazolu.⁶

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida spp. wykształciły szereg mechanizmów oporności na przeciwgrzybicze leki azolowe. Szczepy, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszoną skuteczność zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.⁷

U zazwyczaj wrażliwych gatunków z rodzaju Candida najczęściej występującym mechanizmem rozwoju oporności jest modyfikacja enzymów docelowych dla azoli, które uczestniczą w biosyntezie ergosterolu. Oporność może być konsekwencją różnych procesów, takich jak: mutacja genów kodujących te enzymy, zwiększona produkcja enzymów, aktywne usuwanie leków z komórki grzyba (mechanizm „drug efflux”) lub rozwój alternatywnych szlaków metabolicznych (mechanizmy kompensacyjne).⁸

W praktyce klinicznej odnotowuje się przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często charakteryzują się naturalnie zmniejszoną wrażliwością (jak C. glabrata) lub pełną opornością na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich przypadkach konieczne może być zastosowanie alternatywnych metod leczenia przeciwgrzybiczego. Warto podkreślić, że mechanizmy oporności nie zostały jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych gatunków (jak C. krusei) lub nowo pojawiających się patogenów grzybiczych (C. auris).⁹

Stężenia graniczne według EUCAST

Na podstawie kompleksowej analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), badań wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących odpowiedzi klinicznej, Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Wartości te zostały opublikowane w dokumencie EUCAST Fluconazole rationale document (2020) – wersja 3 oraz w tabelach interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) – Wersja 10.0, obowiązującej od 4 lutego 2020 r.¹⁰

Stężenia graniczne podzielono na dwie kategorie: specyficzne dla poszczególnych szczepów oraz niespecyficzne. Te drugie określono głównie na podstawie parametrów PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniając również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.¹¹

S = wrażliwe, R = oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.¹²