Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fluconazolum Aflofarm 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluconazolum Aflofarm 5 mg/ml

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa flukonazolu wykazały, że obserwowane efekty toksyczne pojawiały się przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję kliniczną. W długoterminowych badaniach na myszach i szczurach, przy dawkach 2,5, 5 oraz 10 mg/kg mc./dobę (około 2-7-krotność dawki ludzkiej), nie stwierdzono potencjału rakotwórczego, choć u samców szczurów poddanych dawkom 5 i 10 mg/kg mc./dobę zaobserwowano zwiększoną częstość gruczolaków wątrobowokomórkowych. Flukonazol nie wpływał negatywnie na płodność samców i samic szczurów przy dawkach doustnych 5-20 mg/kg mc./dobę oraz pozajelitowych 5-75 mg/kg mc./dobę. W badaniach toksyczności rozwojowej dawki 5-10 mg/kg mc. nie wykazywały działania teratogennego, natomiast dawki ≥25 mg/kg mc. wiązały się z anatomicznymi zmianami u płodów, takimi jak dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego i opóźnienie kostnienia.

Pobierz ChPL PDF Fluconazolum Aflofarm – Syrop – 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazolum Aflofarm

Potencjał rakotwórczy
Wpływ na reprodukcję i płodność
Toksyczność rozwojowa i teratogenność
Wpływ na przebieg porodu
Kolejne rozdziały

Wskazania

Substancja czynna

flukonazol

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazolum Aflofarm

Dostępne przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wskazują, że wpływ zaobserwowany w badaniach nieklinicznych ma ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej. Efekty te wystąpiły przy dawkach powodujących narażenie znacząco przewyższające ekspozycję występującą u ludzi podczas standardowej terapii ¹.

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów otrzymujących doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te stanowią około 2-7 krotność zalecanej dawki u ludzi ². Należy jednak odnotować, że u samców szczurów, którym podawano flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych ³.

Wpływ na reprodukcję i płodność

Flukonazol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność samców ani samic szczurów podczas badań, w których podawano lek zarówno drogą doustną (w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę), jak i pozajelitową (w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała) ⁴.

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania toksyczności rozwojowej wykazały zróżnicowane efekty w zależności od zastosowanej dawki flukonazolu. W dawkach niższych (5 lub 10 mg/kg masy ciała) nie obserwowano działania teratogennego na płód ⁵. Natomiast zastosowanie wyższych dawek (25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większych) wiązało się z występowaniem różnorodnych zmian anatomicznych u płodów, takich jak:

Dodatkowe żebra
Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
Opóźnienie kostnienia

Powyższe zmiany stwierdzono przy dawkach znacząco przekraczających typowe dawki terapeutyczne stosowane u ludzi ⁶.

Stosowanie bardzo wysokich dawek flukonazolu (80-320 mg/kg masy ciała) powodowało istotne zwiększenie śmiertelności zarodków szczurzych oraz występowanie poważniejszych wad wrodzonych, obejmujących:

Falistość żeber
Rozszczep podniebienia
Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

Te efekty teratogenne obserwowano przy dawkach wielokrotnie wyższych niż dawki stosowane klinicznie ⁷.

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również wpływ flukonazolu na przebieg porodu. Po doustnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu ⁸. Natomiast po dożylnym zastosowaniu dawek 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic szczurów obserwowano przedłużenie porodu ⁹.

Zaburzenia porodu występujące po podaniu flukonazolu w wymienionych dawkach powodowały:

Niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych
Zmniejszenie przeżywalności noworodków

Efekt ten wydaje się związany z gatunkowo swoistymi właściwościami flukonazolu w wysokich dawkach, polegającymi na obniżaniu stężenia estrogenów. Co istotne, takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych ¹⁰.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.