Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna produktu leczniczego Fluconazolum Aflofarm (5 mg/ml, syrop), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne i stosowanie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku przeciwgrzybiczego.¹

Wchłanianie

Flukonazol charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz ogólna biodostępność osiągają poziom około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa negatywnie na wchłanianie leku, co zwiększa komfort terapii dla pacjenta.²

Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje stosunkowo szybko – pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia leku. Ważną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest liniowa zależność między dawką a stężeniem w osoczu. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Istnieje możliwość przyspieszenia uzyskania stężenia terapeutycznego poprzez zastosowanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, co pozwala osiągnąć 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Flukonazol charakteryzuje się korzystnymi parametrami dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, a wiązanie z białkami osocza jest niewielkie, wynoszące zaledwie 11-12%. Te cechy umożliwiają szeroką penetrację leku do tkanek i płynów ustrojowych.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałe przenikanie do wszystkich płynów organizmu. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń osiąganych w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają 80% stężenia w osoczu, co ma kluczowe znaczenie w terapii zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Szczególnie istotne klinicznie są wysokie stężenia flukonazolu osiągane w skórze, przekraczające stężenia w osoczu. Lek kumuluje się w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, a 7 dni po odstawieniu produktu nadal utrzymywały się na poziomie 5,8 μg/g. Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce leku utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Flukonazol dobrze przenika również do paznokci. Po czterech miesiącach podawania w dawce 105 mg raz na tydzień, stężenia leku wynosiły 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Obecność flukonazolu w paznokciach można było wykryć jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii, co tłumaczy skuteczność dawkowania pulsacyjnego w leczeniu grzybic paznokci.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega jedynie niewielkiemu metabolizmowi w organizmie. Badania z użyciem radioaktywnie znakowanej substancji wykazały, że tylko 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Lek jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co ma istotne znaczenie przy analizie potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu jest stosunkowo długi i wynosi około 30 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie, w tym schematy z podawaniem leku raz na dobę lub nawet raz na tydzień w określonych wskazaniach. Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki, z około 80% przyjętej dawki występującej w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. W krwi krążącej nie stwierdzono obecności metabolitów leku.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 20 ml/min) dochodzi do istotnego wydłużenia okresu półtrwania flukonazolu – z 30 do 98 godzin. Z tego powodu konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów. Flukonazol można skutecznie usunąć za pomocą hemodializy, podczas której w trakcie 3-godzinnej sesji około 50% leku ulega eliminacji z krwi. W mniejszym stopniu flukonazol ulega usunięciu podczas dializy otrzewnowej.<sup data-drug="Fluconazolum Aflofarm" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 10

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań z udziałem 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków) oraz z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).¹¹

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc.¹²

U dzieci w młodszym wieku (od 11 dni do 11 miesięcy) obserwowano dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania obserwowano po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹³

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Badanie przeprowadzono u 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, ze średnią urodzeniową masą ciała 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Pierwszą dawkę podano średnio 24 godziny po urodzeniu (zakres 9-36 godzin). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.¹⁴

U wcześniaków średni okres półtrwania flukonazolu wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w pierwszym dniu podania, co jest znacznie dłuższe niż u starszych dzieci i dorosłych. Wynika to z niedojrzałości funkcji nerek i mechanizmów eliminacji leku u wcześniaków.¹⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Flukonazol wykazuje charakterystyczne zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD), które determinują jego skuteczność przeciwgrzybiczą. W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym eksperymentalnie przez Candida spp. W badaniach klinicznych stwierdzono zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu.¹⁶

Istnieje również bezpośrednia, choć nie w pełni określona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, w pewnym stopniu, w kandydemii. Prawdopodobieństwo wyzdrowienia jest niższe w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużej wartości MIC flukonazolu.¹⁷

Objaśnienia oznaczeń: S = Wrażliwe, R = Oporne
A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.¹⁸

Wrażliwość in vitro i mechanizmy oporności

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze wobec najbardziej powszechnych klinicznie szczepów Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Natomiast C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na działanie flukonazolu, a C. krusei i C. auris są oporne na ten lek.¹⁹

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni: Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.²⁰

Gatunki z rodzaju Candida wykształciły szereg mechanizmów oporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co przekłada się na obniżoną skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.²¹

W praktyce klinicznej obserwuje się przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie alternatywnej metody leczenia przeciwgrzybiczego.²²

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego mechanizm działania polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, który stanowi istotne ogniwo w biosyntezie ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-lanosteroli koreluje z następującą w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu, co warunkuje działanie przeciwgrzybicze flukonazolu.²³

Istotną zaletą flukonazolu jest jego wysoka wybiórczość względem cytochromów P450 w komórkach grzybów w porównaniu do cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Ta selektywność przekłada się na relatywnie niską toksyczność leku przy zachowaniu skuteczności przeciwgrzybiczej.²⁴

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.²⁵