Właściwości farmakodynamiczne ezetymibu

Ezetymib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki modyfikujące stężenie lipidów, którym przypisano kod ATC: C10A X09. Jest to nowoczesny lek hipolipemizujący o selektywnym mechanizmie działania, wykazujący potencjał terapeutyczny zarówno w monoterapii, jak i w połączeniach z innymi lekami, zwłaszcza ze statynami.¹

Mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków hipolipemizujących, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Jego unikalny mechanizm działania odróżnia go od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny (hamujące syntezę cholesterolu w wątrobie), żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole pochodzenia roślinnego.²

Na poziomie molekularnym, ezetymib działa na specyficzny nośnik steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które pełni kluczową rolę w procesie wychwytywania cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje absorpcję cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.³

Komplementarność mechanizmów działania ezetymibu i statyn stanowi racjonalną podstawę do stosowania terapii skojarzonej. Podczas gdy statyny hamują syntezę cholesterolu w wątrobie, ezetymib blokuje wchłanianie cholesterolu w jelitach, co daje synergistyczny efekt w redukcji stężenia cholesterolu. W badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, trwającym 2 tygodnie, ezetymib wykazał zdolność hamowania wchłaniania cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Selektywność działania farmakodynamicznego

Badania przedkliniczne potwierdziły wysoką selektywność działania ezetymibu. Lek wykazuje zdolność hamowania wchłaniania cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na absorpcję innych substancji, takich jak:⁵

• triglicerydy
• kwasy tłuszczowe
• kwasy żółciowe
• progesteron
• etynyloestradiol
• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (witamina A i D)

Ta wysoka selektywność działania przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku, ponieważ nie zaburza on wchłaniania ważnych składników odżywczych i substancji o znaczeniu fizjologicznym.

Efekty kliniczne ezetymibu w różnych populacjach pacjentów

Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej

Badania epidemiologiczne jednoznacznie wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są wprost proporcjonalne do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalne do stężenia cholesterolu HDL. Terapia ezetymibem, szczególnie w skojarzeniu ze statyną, skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.⁶

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i nie osiągnęli docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl]). Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, w skojarzeniu z dotychczas stosowaną statyną.⁷

Wyniki badania wykazały, że:⁸

• Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82% badanych), znacząco więcej osób przyjmujących ezetymib osiągnęło docelowe wartości na zakończenie badania w porównaniu z grupą placebo (72% vs 19%)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL było istotnie większe w grupie ezetymibu (25%) w porównaniu z grupą placebo (4%)
• Dołączenie ezetymibu do terapii statyną dodatkowo zmniejszyło stężenie cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B (apo B) i triglicerydów, a także zwiększyło stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo
• Zaobserwowano również 10% redukcję mediany stężenia białka C-reaktywnego w grupie otrzymującej ezetymib (w porównaniu z 0% w grupie placebo)

Skuteczność samego ezetymibu w monoterapii wykazano w dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. Stosowanie ezetymibu w dawce 10 mg prowadziło do istotnej redukcji stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), cholesterolu LDL (o 19%), apo B (o 14%) i triglicerydów (o 8%) oraz zwiększenia stężenia cholesterolu HDL (o 3%) w porównaniu z placebo.⁹

Co istotne, ezetymib nie wpływał na osoczowe stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) ani na czas protrombinowy. Podobnie jak inne leki hipolipemizujące, ezetymib nie zaburzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.¹⁰

Badanie ENHANCE

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym ENHANCE z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przydzielono losowo do grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną 80 mg (n=357) lub samą symwastatyną 80 mg (n=363).¹¹

Głównym celem badania była ocena wpływu terapii skojarzonej na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT, intima-media thickness) tętnicy szyjnej. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej, nie różnił się istotnie statystycznie (p=0,29) między obiema grupami. Po 2 latach badania grubość IMT zwiększyła się o 0,0111 mm w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i o 0,0058 mm w grupie leczonej samą symwastatyną (wyjściowa średnia wartość IMT wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).¹²

Pomimo braku różnic w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną 80 mg wiązało się z istotnie większą redukcją stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B oraz triglicerydów w porównaniu z monoterapią symwastatyną 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w połączeniu z symwastatyną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tej terapii.¹³

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu oceniono również w populacji pediatrycznej w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

W pierwszym badaniu, z udziałem 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 6-10 lat (średnio 8,3 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub hipercholesterolemią nierodzinną, ezetymib w dawce 10 mg stosowany przez 12 tygodni spowodował istotne obniżenie parametrów lipidowych w porównaniu z placebo:¹⁴

• Cholesterol całkowity: -21% vs 0%
• Cholesterol LDL: -28% vs -1%
• Apolipoproteina B: -22% vs -1%
• Cholesterol nie-HDL: -26% vs 0%

Zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL były zbliżone w obu grupach (odpowiednio -6% vs +8% oraz +2% vs +1%).

W drugim badaniu, 248 pacjentów w wieku 10-17 lat (142 chłopców w fazie II wg skali Tannera i powyżej oraz 106 dziewcząt po pierwszej miesiączce), z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) przydzielono losowo do grupy przyjmującej ezetymib 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub samą symwastatynę (10, 20 lub 40 mg). Badanie składało się z kilku faz: 6-tygodniowa terapia początkowa, następnie 27 tygodni kontynuacji leczenia, a potem 20-tygodniowa faza otwarta z ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną.¹⁵

Po 6 tygodniach terapii wykazano, że leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną (we wszystkich dawkach) skuteczniej obniżało parametry lipidowe niż monoterapia symwastatyną:¹⁶

• Cholesterol całkowity: -38% vs -26%
• Cholesterol LDL: -49% vs -34%
• Apolipoproteina B: -39% vs -27%
• Cholesterol nie-HDL: -47% vs -33%

Stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL zmieniły się podobnie w obu grupach (-17% vs -12% oraz +7% vs +6%).

Po 33 tygodniach leczenia wyniki były zgodne z tymi uzyskanymi po 6 tygodniach. Znacząco więcej pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%) osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie symwastatyną w dawce 40 mg (25%). W 53 tygodniu, na zakończenie przedłużonej fazy otwartej badania, utrzymywały się korzystne efekty leczenia w zakresie parametrów lipidowych.¹⁷

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10-17 lat, ani w ogóle u dzieci poniżej 10 roku życia. Nie zbadano również długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁸

Wpływ na prewencję incydentów sercowo-naczyniowych – badanie IMPROVE-IT

Najważniejszym badaniem oceniającym wpływ ezetymibu na zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym było wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne IMPROVE-IT z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą. W badaniu uczestniczyło 18 144 pacjentów włączonych w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW), czyli ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej.¹⁹

Kryteria włączenia obejmowały pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) bez wcześniejszego leczenia hipolipemizującego lub ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) podczas przyjmowania takiego leczenia. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg z symwastatyną 40 mg (n=9067) lub samą symwastatynę 40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6 lat.²⁰

Charakterystyka populacji w badaniu IMPROVE-IT

Charakterystyka populacji pacjentów obejmowała:²¹

• Średni wiek: 63,6 lat
• Płeć: 76% mężczyzn
• Rasa: 84% pacjentów rasy białej
• Współistniejąca cukrzyca: 27% pacjentów
• Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL:
  • 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacjentów przyjmujących leczenie hipolipemizujące (n=6390)
  • 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacjentów bez takiego leczenia (n=11 594)
• Wcześniejsze stosowanie statyn: 34% pacjentów przed kwalifikującym OZW

Po roku obserwacji średnie stężenie cholesterolu LDL wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie leczonej samą symwastatyną.

Wyniki badania IMPROVE-IT

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważne incydenty wieńcowe (zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub procedura rewaskularyzacji wieńcowej wykonana co najmniej 30 dni po randomizacji) oraz udar mózgu niezakończony zgonem.²²

Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z monoterapią symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016).²³

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib z symwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę.²⁴

Należy podkreślić, że korzyści obserwowane dla terapii skojarzonej ezetymibem z symwastatyną mogą być podobne w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi statynami o udowodnionej skuteczności w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Całkowita liczba zgonów w badanej populacji wysokiego ryzyka nie różniła się istotnie między grupami.

W zakresie udarów mózgu stwierdzono ogólną korzyść z leczenia skojarzonego, jednakże odnotowano niewielkie, nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania udarów krwotocznych w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu do grupy monoterapii symwastatyną.²⁵

Należy zaznaczyć, że ryzyko udaru krwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach klinicznych.

Efekt leczenia ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną był generalnie spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów, w tym w podziale według płci, wieku, rasy, współistniejącej cukrzycy, wyjściowego poziomu lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia tętniczego.²⁶

* Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważne incydenty wieńcowe i udar mózgu niezakończony zgonem

** 7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera