Działania niepożądane
Ezetimibe Aurovitas 10 mg

Działania niepożądane leku Ezetimibe Aurovitas

Ezetymib jest lekiem stosowanym w terapii hipercholesterolemii, który wykazuje szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Profil bezpieczeństwa ezetymibu został dokładnie przebadany w licznych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni, obejmujących 2396 pacjentów przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentów w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentów w skojarzeniu z fenofibratem. Ważnym aspektem jest fakt, że większość obserwowanych działań niepożądanych ma charakter łagodny i przemijający.¹

Częstości występowania działań niepożądanych

Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych była zbliżona do częstości obserwowanej w grupach przyjmujących placebo. Częstość przerywania terapii z powodu działań niepożądanych również była porównywalna między grupą ezetymibu a placebo, co świadczy o dobrej tolerancji leku.²

Według klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następujące kryteria:

• bardzo często (≥ 1/10)
• często (≥ 1/100 do < 1/10)
• niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)
• rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
• bardzo rzadko (< 1/10 000)
• częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)<sup data-drug="Ezetimibe Aurovitas" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (3

Szczegółowe działania niepożądane

Działania niepożądane były obserwowane zarówno u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statyną, a także zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Spektrum tych działań obejmuje szereg układów i narządów, co przedstawia poniższa tabela.⁴

Działania niepożądane w terapii skojarzonej

W przypadku stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból brzucha (często). Istotnym aspektem bezpieczeństwa terapii skojarzonej jest potencjalne ryzyko hepatotoksyczności – wskaźnik występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) wynosił 2,7% dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, co było niższe niż dla fenofibratu stosowanego w monoterapii (4,5%). ^{3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie.”>5}

Należy również zwrócić uwagę na ryzyko powikłań związanych z pęcherzykiem żółciowym – wskaźnik cholecystektomii przy leczeniu skojarzonym ezetymibem z fenofibratem wynosił 1,7%, podczas gdy dla fenofibratu w monoterapii 0,6%.⁶

Działania niepożądane w populacji pediatrycznej

Profil bezpieczeństwa ezetymibu u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej uwagi. W badaniach klinicznych prowadzonych w populacji pediatrycznej w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną zaobserwowano:

• U dzieci w wieku 6-10 lat: zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów leczonych ezetymibem. Nie odnotowano przypadków zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) ani miopatii.⁷
• U dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat: przy stosowaniu ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną, zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) wystąpiło u 3% pacjentów, a podwyższenie stężenia CK (≥ 10x GGN) u 2% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁸

Warto podkreślić, że badania pediatryczne nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.⁹

Działania niepożądane u pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT, obejmującym 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, porównano bezpieczeństwo ezetymibu z symwastatyną (10 mg + 40 mg) z monoterapią symwastatyną (40 mg). Obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa w obu grupach, a wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% w grupie kombinowanej i 10,1% w grupie monoterapii.¹⁰

Szczególnie istotne jest ryzyko miopatii i rabdomiolizy:

• Miopatia (zdefiniowana jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK ≥ 5 i < 10x GGN) wystąpiła u 0,2% pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i 0,1% pacjentów leczonych symwastatyną.<sup data-drug="Ezetimibe Aurovitas" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 11
• Rabdomioliza (zdefiniowana jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK ≥ 5 i < 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek) wystąpiła u 0,1% pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i 0,2% pacjentów leczonych symwastatyną.<sup data-drug="Ezetimibe Aurovitas" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i 12

Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) wynosiła 2,5% w grupie ezetymibu z symwastatyną i 2,3% w grupie symwastatyny. Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną i 3,5% pacjentów otrzymujących monoterapię, natomiast częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu grupach wynosiła 1,5%.¹³

Ryzyko nowotworów (zdefiniowanych jako dowolny nowy nowotwór) w badaniu IMPROVE-IT było porównywalne w obu grupach – 9,4% w grupie terapii skojarzonej i 9,5% w grupie monoterapii.¹⁴

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, profile bezpieczeństwa ezetymibu 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną 20 mg były porównywalne z placebo w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. Częstość przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i 9,8% u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁵

W populacji pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zaobserwowano:

• Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁶
• Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. ^{3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo”>17}
• Nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, ani zapalenia trzustki.¹⁸

Wpływ leku na parametry laboratoryjne

Podczas stosowania ezetymibu mogą występować zmiany w parametrach laboratoryjnych, które są istotnym elementem monitorowania bezpieczeństwa leczenia:

Aminotransferazy wątrobowe: W badaniach z ezetymibem w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności ALT i/lub AST ≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W przypadku terapii skojarzonej z statynami, częstość ta wynosiła 1,3% dla ezetymibu z statyną i 0,4% dla monoterapii statyną. Zwiększenie aktywności enzymów zwykle przebiegało bezobjawowo, bez cech zastoju żółci, a wartości powracały do normy po odstawieniu leków lub podczas dalszego leczenia.¹⁹

Kinaza kreatynowa (CK): Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych obserwowano u 0,2% pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib (vs 0,1% w grupie placebo) oraz u 0,1% pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny (vs 0,4% pacjentów stosujących wyłącznie statyny). Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną.²⁰

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych ezetymibu, niezwykle istotne jest właściwe monitorowanie pacjentów podczas terapii. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu należy zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania ezetymibu.²¹

Zgłoszenia należy kierować do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²²