Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze zawierające substancje czynne rozuwastatyna i ezetymib mogą wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę interakcji produktu leczniczego Ezehron Duo z podziałem na kategorie znaczenia klinicznego.¹

Interakcje przeciwwskazane

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje średnio 7-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Co istotne, interakcja ta nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Z kolei w przypadku ezetymibu badania wykazały 3,4-krotne zwiększenie średniego AUC ezetymibu całkowitego u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących cyklosporynę. U pacjenta z ciężką niewydolnością nerek po przeszczepieniu nerki ekspozycja na ezetymib całkowity była nawet 12-krotnie większa przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny. Z powyższych powodów jednoczesne podawanie produktu Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane.^{Połączenia niezalecane}

Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny z kombinacją inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) skutkowało około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi połączeniami inhibitorów proteazy można rozważyć jedynie po starannej modyfikacji dawki rozuwastatyny. Należy zaznaczyć, że produkt złożony Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia w takich przypadkach.³

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, zwiększając ryzyko miopatii.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. W przypadku fenofibratu nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z rozuwastatyną, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach hipolipemizujących (≥1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii.⁵

Należy również podkreślić, że u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat podejrzewa się kamicę żółciową, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i rozważenie przerwania leczenia.⁶

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może znacząco zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie został jednoznacznie wyjaśniony, jednak odnotowano przypadki rabdomiolizy (również zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać.⁷

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po rozuwastatynie. W przypadku ezetymibu jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na jego biodostępność. Efektu tego nie uznaje się za klinicznie istotny.⁸

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita wywoływane przez erytromycynę.⁹

Enzymy cytochromu P450 – badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane istotne interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). W przypadku ezetymibu badania niekliniczne wykazały, że nie indukuje on enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków.¹⁰

Antagoniści witaminy K – podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Z kolei odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach zalecane jest odpowiednie monitorowanie wartości INR.¹¹

W przypadku ezetymibu badania nie wykazały znaczącego wpływu na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia o zwiększeniu wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. Dlatego podczas stosowania produktu Ezehron Duo z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryny lub fluindionem, należy ściśle monitorować wartość INR.¹²

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. To zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. W przypadku jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Z kolei ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).¹³

Kolestyramina – jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Ta interakcja może znacząco osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL.¹⁴

Tikagrelor – tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się regularną kontrolę czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.¹⁵

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Ezehron Duo wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może wpływać na metabolizm lipidów, prowadząc do zwiększenia stężenia triglicerydów w surowicy, co jest szczególnie istotne u pacjentów z hiperlipidemią. Dodatkowo, zarówno alkohol, jak i statyny (w tym rozuwastatyna) są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka hepatotoksyczności przy jednoczesnym stosowaniu.

Regularne spożywanie alkoholu, zwłaszcza w większych ilościach, podczas leczenia produktem Ezehron Duo może również zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym miopatii i rabdomiolizy. Pacjentom stosującym Ezehron Duo zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, a w przypadku osób z chorobami wątroby rozważenie całkowitej abstynencji.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. Zasady modyfikacji dawki są następujące:

• Gdy spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę¹⁶
• Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż po podaniu 40 mg rozuwastatyny bez interaktantów¹⁷
• Przykładem odpowiedniego dostosowania dawki jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji)¹⁸

Jeśli produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹⁹

Tabela interakcji lekowych z rozuwastatyną

²⁰

Oznaczenia: OD – raz na dobę (once daily), BID – dwa razy na dobę (bis in die), TID – trzy razy na dobę (ter in die), QID – cztery razy na dobę (quater in die), AUC – pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu.

Najważniejsze wskazówki kliniczne dotyczące interakcji

Ze względu na złożony profil interakcji lekowych przy stosowaniu produktu Ezehron Duo, lekarze powinni przestrzegać następujących zasad:

1. Stosowanie Ezehron Duo jest przeciwwskazane w skojarzeniu z cyklosporyną ze względu na znaczące zwiększenie stężenia zarówno rozuwastatyny, jak i ezetymibu.
2. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu Ezehron Duo jednocześnie z lekami przeciwwirusowymi, zwłaszcza inhibitorami proteazy oraz lekami stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, które mogą znacząco zwiększać stężenie rozuwastatyny.
3. Jednoczesne stosowanie z fibratami, szczególnie gemfibrozylem, wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko miopatii oraz możliwość wystąpienia kamicy żółciowej.
4. Należy unikać jednoczesnego stosowania z kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym.
5. U pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, inne pochodne kumaryny) należy ściśle monitorować wartość INR, szczególnie przy rozpoczynaniu leczenia, zmianie dawki lub odstawieniu produktu Ezehron Duo.
6. Dostosowanie dawki rozuwastatyny jest konieczne przy jednoczesnym stosowaniu leków znacząco zwiększających jej ekspozycję (≥2-krotnie), przy czym produkt złożony Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania takiego leczenia.

Interakcje farmakologiczne produktu Ezehron Duo mają złożony charakter i wymagają szczegółowej analizy i monitorowania podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami, szczególnie w przypadku pacjentów poddawanych politerapii.²¹