Właściwości farmakokinetyczne
Ezehron Duo 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ezehron Duo

Ezehron Duo to preparat złożony, zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę i ezetymib. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, zarówno przy podawaniu osobno, jak i w skojarzeniu, wraz z analizą ich zachowania w organizmie w różnych grupach pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne terapii skojarzonej

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibu (10 mg) u pacjentów z hipercholesterolemią skutkuje 1,2-krotnym zwiększeniem wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) rozuwastatyny. Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej między obiema substancjami czynnymi w kontekście potencjalnych działań niepożądanych.²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita jest relatywnie niska i wynosi około 20%.³

Dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje znaczny wychwyt wątrobowy, co jest istotne z punktu widzenia jej działania, gdyż wątroba stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji wynosi około 134 l. W osoczu rozuwastatyna wiąże się w około 90% z białkami, głównie z albuminą.⁴

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który obejmuje około 10% przyjętej dawki. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Zidentyfikowano dwa główne metabolity: pochodne N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną o około 50% słabszą w porównaniu do rozuwastatyny, podczas gdy metabolit laktonowy jest uznawany za nieaktywny klinicznie. Sama rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA, co tłumaczy jej działanie hipolipemizujące.⁵

Wydalanie

Około 90% dawki rozuwastatyny wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), natomiast pozostała część jest wydalana z moczem (około 5% w postaci niezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy podawaniu wyższych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Istotną rolę w wątrobowym wychwycie rozuwastatyny odgrywa transporter błonowy OATP-C, który jest kluczowy dla wątrobowej eliminacji leku.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja układowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce. Parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby.⁷

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin, natomiast sam ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona ze względu na jego praktyczną nierozpuszczalność w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Przyjmowanie ezetymibu z posiłkiem (zarówno wysokotłuszczowym, jak i beztłuszczowym) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja

Ezetymib i jego glukuronid charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ezetymib wiąże się w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88-92%.⁹

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim oraz w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Główne pochodne leku wykrywalne w osoczu to ezetymib i glukuronid ezetymibu, stanowiące odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid są powoli eliminowane z osocza przy znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i jego glukuronidu wynosi około 22 godzin.¹⁰

Wydalanie

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem ¹⁴C (w dawce 20 mg) całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, a 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie wykryto mierzalnego poziomu radioaktywności w osoczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Rozuwastatyna: Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do obserwowanej u dorosłych ochotników.¹²

Ezetymib: Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Jednakże zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych, co nie wymaga modyfikacji dawki u osób starszych. Zauważono także, że stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn, ale efekt farmakodynamiczny i profil bezpieczeństwa są zbliżone, dlatego modyfikacja dawki ze względu na płeć nie jest konieczna.¹³

Niewydolność nerek

Rozuwastatyna: W badaniach farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu zaobserwowano, że łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹⁴

Ezetymib: U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Taki wzrost ekspozycji nie jest uznawany za klinicznie istotny, dlatego zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne interakcje lekowe – u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków (w tym cyklosporynę), stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁵

Niewydolność wątroby

Rozuwastatyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z wynikiem 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Jednakże u pacjentów z 8 i 9 punktami w tej skali zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją. Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹⁶

Ezetymib: Podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z wielokrotnym podawaniem dawki dobowej 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) odnotowano, że średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyła się około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych o wpływie zwiększonej ekspozycji w tej grupie pacjentów.¹⁷

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest powiązane z funkcją białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Szczegółowe genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Ezehron Duo w mniejszej dawce dobowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Rozuwastatyna: W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.¹⁹

Ezetymib: Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.²⁰

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazały, że mediana wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Z kolei Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie między tymi grupami.²¹