Działania niepożądane leku Ezehron Duo – szczegółowy profil bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Ezehron Duo, zawierający kombinację rozuwastatyny (5 mg, 10 mg lub 20 mg) oraz ezetymibu (10 mg), charakteryzuje się profilem bezpieczeństwa obejmującym działania niepożądane typowe dla obu substancji czynnych. Kluczowe jest zrozumienie potencjalnych zagrożeń związanych z terapią, zwłaszcza że nie można wykluczyć farmakodynamicznej interakcji między składnikami aktywnymi preparatu.¹

Profil bezpieczeństwa składników preparatu

Działania niepożądane rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów przerwało leczenie rozuwastatyną z powodu działań niepożądanych.²

Podobnie, ezetymib stosowany w monoterapii (u 2396 pacjentów), w skojarzeniu ze statyną (u 11 308 pacjentów) lub z fenofibratem (u 185 pacjentów) wykazał, że działania niepożądane miały przeważnie łagodny i przejściowy charakter. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych i odsetek pacjentów przerywających leczenie były porównywalne w grupach przyjmujących ezetymib i placebo.³

Najczęstsze działania niepożądane terapii skojarzonej

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią skojarzoną rozuwastatyny z ezetymibem u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększona aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz bóle mięśniowe.⁴

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych według układów

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, szczególnie powyżej 20 mg, obserwowano wpływ na mięśnie szkieletowe w postaci bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. Występuje zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), które w większości przypadków jest łagodne, bezobjawowe i przemijające.⁵

Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN (górna granica normy), leczenie należy przerwać. W badaniach klinicznych z ezetymibem aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 0,2% pacjentów otrzymujących sam ezetymib i u 0,1% pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę.^{5 x GGN, leczenie należy przerwać. […] W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę.”>6}

Wpływ na wątrobę

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz, które w większości przypadków było łagodne, bezobjawowe i przemijające. W badaniach klinicznych z ezetymibem w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i/lub AspAT ≥3 x GGN) wynosiła 0,5% dla ezetymibu i 0,3% dla placebo.⁷

W badaniach terapii skojarzonej częstość zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii.⁸

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo więcej) stwierdzano u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg.⁹

W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano także krwiomocz.¹⁰

Inne obserwowane działania niepożądane

Do innych istotnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem składników leku Ezehron Duo należą:

• Zaburzenia endokrynologiczne: cukrzyca – częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.”>11}
• Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, neuropatia obwodowa, zaburzenia snu.¹²
• Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcie, nudności, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, niestrawność, choroba refluksowa.¹³
• Zaburzenia skóry: świąd, wysypka, pokrzywka, a w rzadkich przypadkach – zespół Stevensa-Johnsona.¹⁴

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat.¹⁵

Dostępne dane dotyczące poszczególnych składników wskazują, że:

• W przypadku rozuwastatyny, w 52-tygodniowym badaniu klinicznym obserwowano częstsze zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.^{10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.”>16}
• W przypadku ezetymibu, w badaniu z udziałem dzieci (6-10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią, u 1,1% pacjentów leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN).¹⁷
• W badaniu obejmującym nastolatków (10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN) obserwowano u 3% pacjentów w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną, a zwiększenie aktywności CK (≥10 x GGN) u 2% pacjentów. Nie opisywano przypadków miopatii.¹⁸

Inne szczególne uwagi dotyczące bezpieczeństwa

Warto odnotować, że częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.¹⁹

Podczas stosowania statyn, w tym rozuwastatyny, zgłaszano również następujące działania niepożądane:

• Zaburzenia funkcji seksualnych²⁰
• Choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (w wyjątkowych przypadkach)²¹

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Istotne jest systematyczne monitorowanie pacjentów leczonych produktem Ezehron Duo pod kątem potencjalnych działań niepożądanych, szczególnie w zakresie funkcji mięśni, wątroby i nerek. W przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej >5 x GGN, leczenie należy przerwać.^{5 x GGN, leczenie należy przerwać”>22}

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²³