Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ezehron Duo

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i rozuwastatyny. Dane te obejmują wyniki badań na modelach zwierzęcych oraz badań laboratoryjnych in vitro, koncentrujących się na toksyczności, genotoksyczności, potencjale rakotwórczym oraz wpływie na rozród i rozwój.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn zaobserwowano działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, jednak niektóre z tych działań były bardziej nasilone w porównaniu do monoterapii statynami. Efekt ten przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym między składnikami leku podczas terapii skojarzonej. Co istotne, podobnych interakcji nie zaobserwowano podczas badań klinicznych u ludzi.²

U szczurów miopatię stwierdzano dopiero po podaniu dawek znacznie przekraczających dawki lecznicze stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu.³

Genotoksyczność i karcynogenność

W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w połączeniu ze statynami. Długotrwałe badania dotyczące potencjalnego rakotwórczego działania ezetymibu również dały wyniki negatywne.⁴

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Wpływ na narządy wewnętrzne

Rozuwastatyna – działanie na wątrobę i inne narządy

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego substancji. W mniejszym stopniu zaobserwowano również wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, jednak nie występował on u małp.⁶

Dodatkowo, przy podawaniu większych dawek rozuwastatyny obserwowano toksyczne działanie na jądra u małp i psów.⁷

Ezetymib – działanie na wątrobę i drogi żółciowe

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie konkretnego narządu szczególnie narażonego na działanie toksyczne. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie.⁸

Warto jednak podkreślić, że w trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego niekorzystnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie zostało w pełni określone i nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

Skojarzone stosowanie ezetymibu i statyn

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie powodowało działania teratogennego u szczurów.¹⁰

U ciężarnych samic królików odnotowano natomiast niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, w tym zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.¹¹

Istotne jest również to, że stosowanie ezetymibu z lowastatyną (inną statyną) wykazało letalne działanie na zarodki.¹²

Rozuwastatyna – wpływ na rozród

W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który przejawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Efekty te obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej wielokrotnie przewyższającej ekspozycję występującą po podaniu dawki leczniczej.¹³

Ezetymib – wpływ na rozród i rozwój

Badania wykazały, że ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów lub królików oraz nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków.¹⁴

Po podaniu wielokrotnych dawek wynoszących 1000 mg/kg mc./dobę stwierdzono, że ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹⁵