Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Everolimus Synthon 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ewerolimusu

Dane przedkliniczne dotyczące ewerolimusu pochodzą z szeregu badań konwencjonalnych, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, co potwierdza ogólny profil bezpieczeństwa substancji czynnej¹.

Należy zaznaczyć, że toksyczność w badaniach nieklinicznych obserwowano głównie przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na ograniczone znaczenie tych wyników dla praktyki klinicznej².

Narządy docelowe toksyczności w badaniach przedklinicznych

Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu został oceniony u szeregu gatunków zwierząt, w tym u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Badania wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania ewerolimusu były³:

• Układ rozrodczy samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach oraz zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt
• Płuca – zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych u szczurów i myszy
• Trzustka – degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych (odpowiednio u małp i miniaturowych świń) oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp
• Oczy – zmętnienia przednich szwów soczewki, obserwowane wyłącznie u szczurów

Nieznaczne zmiany w obrębie nerek zaobserwowano u szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny w nabłonku cewek nerkowych wraz z wiekiem, zwiększenie w wodonerczu) oraz u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian). Nie zaobserwowano jednak toksyczności nerkowej u małp i miniaturowych świń⁴.

Interesującą obserwacją było, że ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących u zwierząt laboratoryjnych, takich jak⁵:

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów
• Zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp
• Zakażenie żołądka i jelit kokcydiami u miniaturowych świń
• Zmiany skórne u myszy i małp

Większość tych objawów obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu. Wyjątek stanowiły zmiany u szczurów, które wystąpiły przy ekspozycji poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję leku w tkankach⁶.

Wpływ na płodność i toksyczność reprodukcyjna

W badaniach płodności samców szczurów zaobserwowano następujące zmiany⁷:

• Zmieniona morfologia jąder przy dawce ≥0,5 mg/kg masy ciała
• Zmniejszona ruchliwość plemników, liczba plemników i stężenie testosteronu w osoczu przy dawce 5 mg/kg masy ciała
• Ograniczenie płodności samców

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, udowodniono odwracalność tych zmian po zaprzestaniu podawania leku.

W przypadku badań płodności samic, nie wykazano bezpośredniego wpływu na funkcje rozrodcze. Jednakże doustne dawki ewerolimusu podawane samicom szczurów, wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC_0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem liczby poronień⁸.

Wykazano, że ewerolimus przenika przez łożysko i wywiera działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus powodował toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co przejawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą płodów⁹. Zaobserwowano również zwiększone ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg masy ciała¹⁰.

U królików toksyczny wpływ na zarodki był widoczny w postaci zwiększonej liczby późnych resorpcji¹¹.

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W szczegółowych badaniach genotoksyczności, które obejmowały odpowiednie punkty końcowe, nie zaobserwowano działania klastogennego ani mutagennego ewerolimusu¹². To wskazuje, że substancja czynna nie uszkadza materiału genetycznego.

Badania potencjalnego działania rakotwórczego, przeprowadzone na myszach i szczurach przez okres do 2 lat, nie wykazały działania karcynogennego nawet przy najwyższych badanych dawkach. Dawki te były odpowiednio 3,9 razy (u myszy) i 0,2 razy (u szczurów) większe od szacowanej ekspozycji u ludzi¹³.

Działania niepożądane w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano działania niepożądane, które nie były widoczne w badaniach klinicznych, ale występowały u zwierząt przy narażeniu podobnym do ekspozycji klinicznej u ludzi. Obserwacje te mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej i obejmują¹⁴:

• Wpływ na układy rozrodcze samców i samic
• Zmiany w płucach związane z akumulacją makrofagów
• Zmiany w trzustce (zarówno w części zewnątrz- jak i wewnątrzwydzielniczej)
• Potencjalne zaostrzenie istniejących stanów patologicznych

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ewerolimusu potwierdzają ogólnie akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji. Większość obserwowanych działań występowała przy dawkach przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, jednak należy zwrócić uwagę na potencjalne działanie toksyczne na układ rozrodczy, zwłaszcza w okresie ciąży, oraz możliwość zaostrzenia chorób współistniejących.