Specjalne ostrzeżenia
Everolimus Synthon

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Everolimus Genthon

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw i środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Everolimus Genthon (dostępnym w dawkach 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg). Stosowanie tego leku wiąże się z szeregiem potencjalnych zagrożeń, które wymagają odpowiedniego monitorowania i interwencji w przypadku ich wystąpienia.¹

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc stanowi efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących Everolimus Genthon często zgłaszano przypadki nieinfekcyjnego zapalenia płuc, włączając śródmiąższowe zapalenie płuc. Niektóre przypadki charakteryzowały się ciężkim przebiegiem, a sporadycznie kończyły się zgonem.²

Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak:

• Niedotlenienie
• Wysięk do opłucnej
• Kaszel
• Duszność

W diagnostyce różnicowej istotne jest wykluczenie za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych zakaźnych, nowotworowych i niemedycznych przyczyn występujących objawów, w tym zakażeń oportunistycznych takich jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP).³

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego.⁴

Strategia postępowania w przypadku podejrzenia nieinfekcyjnego zapalenia płuc:

• Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc przy nielicznych objawach klinicznych lub ich braku – można kontynuować podawanie produktu Everolimus Genthon bez modyfikacji dawkowania
• W przypadku objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) – wskazane może być podawanie kortykosteroidów do momentu ustąpienia objawów klinicznych

⁵

Zakażenia

Ewerolimus wykazuje właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na różnego rodzaju zakażenia, w tym:⁶

• Zakażenia bakteryjne
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia wirusowe
• Zakażenia pierwotniakowe
• Zakażenia patogenami oportunistycznymi

U pacjentów przyjmujących ewerolimus odnotowywano:⁷

• Zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe
• Zapalenie płuc
• Inwazyjne zakażenia grzybicze (aspergiloza, kandydoza)
• PJP/PCP
• Reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B

Niektóre z tych zakażeń cechował ciężki przebieg z wystąpieniem posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby, a niektóre przypadki kończyły się zgonem.⁸

Zalecenia dla lekarzy:

• Poinformuj pacjentów o zwiększonym ryzyku zakażeń podczas terapii
• Przed rozpoczęciem podawania Everolimus Genthon należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia
• Podczas terapii uważnie obserwuj, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia
• W przypadku rozpoznania zakażenia natychmiast rozpocznij właściwe leczenie i rozważ przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Genthon
• W przypadku rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze

⁹

Pneumocystozowe zapalenie płuc (PJP/PCP)

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie tego typu zakażenia może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.¹⁰

Należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.¹¹

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować:¹²

• Anafilaksję
• Duszność
• Zaczerwienienie twarzy
• Ból w klatce piersiowej
• Obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez).¹³

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, to najczęściej zgłaszane działanie niepożądane u pacjentów leczonych ewerolimusem. Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.¹⁴

Na podstawie wyników badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych ewerolimusem w skojarzeniu z eksemestanem, stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu jako płynu do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej.¹⁵

Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej:

• Profilaktyczne i/lub terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej
• Unikanie produktów zawierających: alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy
• Monitorowanie w celu wykrycia zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów
• Nie stosowanie leków przeciwgrzybiczych przy braku zdiagnozowanego zakażenia grzybiczego

¹⁶

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka mogące zaburzać czynność nerek.¹⁷

Badania laboratoryjne

Czynność nerek

Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy (najczęściej niewielkie) i białkomocz. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować:¹⁸

• Stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN)
• Stężenie białka w moczu
• Stężenie kreatyniny w surowicy

Stężenie glukozy we krwi

Obserwowano przypadki hiperglikemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy w surowicy na czczo przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia.¹⁹

Częstsze kontrolowanie stężenia glukozy zaleca się, gdy Everolimus Genthon jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego.²⁰

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano przypadki dyslipidemii (hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia, a także zastosowanie odpowiedniego leczenia.²¹

Parametry hematologiczne

Zgłaszano obniżenie:

• Stężenia hemoglobiny
• Liczby limfocytów
• Liczby neutrofilów
• Liczby płytek krwi

Zaleca się kontrolowanie wyników morfologii krwi przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Everolimus Genthon oraz okresowo w trakcie leczenia.²²

Hormonalnie czynne rakowiaki i czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych

Hormonalnie czynne rakowiaki

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS), a pośrednia analiza przeżycia całkowitego wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem.²³

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc

U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc oraz dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi (np. guz pierwotny umiejscowiony w jelicie krętym i prawidłowe wartości chromograniny A lub bez zajęcia kości) należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Everolimus Genthon.²⁴

Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego.²⁵

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i/lub wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym Everolimus Genthon.²⁶

Postępowanie w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i/lub PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Everolimus Genthon w oparciu o przewidywane AUC.²⁷

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Everolimus Genthon i silnych inhibitorów nie jest zalecane.²⁸

Doustne substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Everolimus Genthon w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu) z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji.²⁹

Jeśli produkt leczniczy Everolimus Genthon jest podawany z takimi substratami, pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych tych leków.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:³¹

• Łagodnymi (A wg skali Child-Pugh)
• Umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh)
• Ciężkimi (C wg skali Child-Pugh)

Stosowanie produktu Everolimus Genthon jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko.³²

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³³

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Everolimus Genthon.³⁴

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Everolimus Genthon w okresie okołooperacyjnym.³⁵

Ostrzeżenia związane z substancją pomocniczą

Everolimus Genthon zawiera laktozę w następujących ilościach:³⁶

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁷