Właściwości farmakodynamiczne leku Everolimus

Everolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE10. Właściwości farmakodynamiczne tego leku opierają się na specyficznym mechanizmie działania oraz udokumentowanej skuteczności klinicznej w leczeniu nowotworów.¹

Mechanizm działania

Everolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). Białko mTOR to kluczowa kinaza serynowo-treoninowa, której aktywność jest zwiększona w wielu typach ludzkich nowotworów złośliwych. Mechanizm działania ewerolimusu opiera się na wiązaniu się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks hamujący działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1).²

Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 prowadzi do zaburzenia translacji i syntezy białek poprzez hamowanie działania:

• Rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) – odpowiedzialnej za regulację aktywności białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie
• Białka 4EBP1 (białko wiążące eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E) – biorącego udział w regulacji aktywności białek kluczowych dla procesów nowotworowych

³

Substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Działanie ewerolimusu obejmuje również zmniejszenie stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza.⁴

Everolimus wykazuje silne działanie inhibicyjne wobec:

• Wzrostu i namnażania komórek guza
• Komórek śródbłonka
• Fibroblastów
• Komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych

⁵

Badania in vitro oraz in vivo wykazały również, że everolimus hamuje proces glikolizy w guzach litych, co stanowi dodatkowy mechanizm przeciwnowotworowy tego leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna ewerolimusu została udokumentowana w badaniu klinicznym BOLERO-2 (CRAD001Y2301) dotyczącym zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych. Było to randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe badanie III fazy, porównujące skuteczność ewerolimusu w skojarzeniu z eksemestanem względem placebo w skojarzeniu z eksemestanem.⁷

W badaniu uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem. Randomizacja była stratyfikowana ze względu na:⁸

• Udokumentowaną wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną
• Obecność przerzutów w narządach wewnętrznych

Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako:⁹

1. Udokumentowana korzyść kliniczna (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej, lub
2. Co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy

Punkty końcowe badania

W badaniu BOLERO-2 zdefiniowano następujące punkty końcowe:¹⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

• Przeżycie bez progresji choroby (progression-free survival, PFS) oceniane według kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie)
• Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną

Drugorzędowe punkty końcowe:¹¹

• Przeżycie całkowite (OS)
• Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie
• Wskaźnik korzyści klinicznej
• Bezpieczeństwo
• Zmiana jakości życia (QoL)
• Czas do pogorszenia stanu sprawnościowego według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

Metodologia badania

W badaniu BOLERO-2 łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do dwóch grup:¹²

W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy przeżycia całkowitego (OS), mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0–199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem różniła się pomiędzy grupami:¹³

• W grupie przyjmującej everolimus + eksemestan: 29,5 tygodni (zakres 1,0-199,1 tygodni)
• W grupie przyjmującej placebo + eksemestan: 14,1 tygodni (zakres 1,0-156,0 tygodni)

Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych uzyskano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy przeżycia bez progresji choroby (PFS). Istotne jest, że w chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej everolimus, co pozwoliło na obiektywną ocenę efektów terapeutycznych.¹⁴

Badanie BOLERO-2 wykazało, że dodanie ewerolimusu do eksemestanu u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych po menopauzie, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszym leczeniu inhibitorami aromatazy, prowadzi do istotnej klinicznie poprawy przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z monoterapią eksemestanem. Potwierdza to rolę hamowania szlaku mTOR jako skutecznej strategii przełamywania oporności na leczenie hormonalne w raku piersi z ekspresją receptorów hormonalnych.