Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb (substancja czynna preparatu Etoricoxib Teva) może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji z uwzględnieniem ich mechanizmów i konsekwencji klinicznych.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą wzajemnego oddziaływania substancji czynnych na poziomie mechanizmów działania, prowadząc do wzmocnienia lub osłabienia efektu terapeutycznego.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

U pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę powoduje zwiększenie o około 13% międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego. Z tego względu u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego, szczególnie w początkowym okresie terapii etorykoksybem oraz po każdej zmianie jego dawkowania. Brak odpowiedniego monitorowania może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień.²

Leki wpływające na układ renina-angiotensyna

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagoniści receptora angiotensyny II (ARB) mogą wchodzić w istotne interakcje z etorykoksybem. NLPZ, w tym etorykoksyb, mogą znacząco zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie narażeni są pacjenci z już istniejącą dysfunkcją nerek (osoby odwodnione lub w podeszłym wieku). Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub ARB i etorykoksybu może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym potencjalnej ostrej niewydolności nerek, choć efekt ten jest zazwyczaj odwracalny.³

Zalecenia dla lekarzy prowadzących:

• Stosować kombinację etorykoksybu z inhibitorami ACE lub ARB z ostrożnością, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku
• Zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Rozważyć monitorowanie funkcji nerek zarówno przy rozpoczęciu terapii skojarzonej, jak i okresowo w trakcie jej trwania⁴

Kwas acetylosalicylowy

Badania kliniczne wykazały, że etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Możliwe jest jednoczesne stosowanie etorykoksybu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w ramach profilaktyki chorób układu sercowo-naczyniowego.⁵

Należy jednak pamiętać, że takie połączenie zwiększa ryzyko rozwoju owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z większymi dawkami kwasu acetylosalicylowego niż te stosowane w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych lub z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.⁶

Cyklosporyna i takrolimus

Mimo braku specyficznych badań dotyczących interakcji etorykoksybu z cyklosporyną i takrolimusem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksyb, mogą nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Konieczne jest monitorowanie funkcji nerek podczas stosowania takiego połączenia.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę innych leków

Lit

Etorykoksyb, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, zmniejsza wydalanie litu przez nerki, prowadząc do zwiększenia stężenia litu w osoczu. Przy konieczności jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się regularne monitorowanie stężenia litu we krwi, zarówno podczas wprowadzania etorykoksybu, w trakcie terapii, jak i po zaprzestaniu stosowania etorykoksybu.⁸

Metotreksat

Przeprowadzono dwa badania oceniające wpływ etorykoksybu w różnych dawkach (60, 90 i 120 mg raz na dobę przez 7 dni) na farmakokinetykę metotreksatu stosowanego w dawkach od 7,5 do 20 mg raz w tygodniu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Wyniki wykazały, że:

• Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy
• Etorykoksyb w dawce 120 mg w jednym badaniu nie wykazał wpływu na farmakokinetykę metotreksatu, natomiast w drugim badaniu zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%⁹

Ze względu na potencjalne zwiększenie toksyczności metotreksatu, pacjenci przyjmujący jednocześnie etorykoksyb i metotreksat wymagają ścisłej obserwacji pod kątem objawów działania toksycznego metotreksatu.¹⁰

Doustne leki antykoncepcyjne

Etorykoksyb wykazuje istotny wpływ na farmakokinetykę doustnych leków antykoncepcyjnych:

• Etorykoksyb w dawce 60 mg, stosowany jednocześnie z doustnym lekiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu, zwiększa wartość AUC_0-24h EE w stanie stacjonarnym o 37%
• Etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany jednocześnie lub w odstępie 12 godzin z tym samym lekiem antykoncepcyjnym, zwiększa wartość AUC_0-24h EE w stanie stacjonarnym od 50% do 60%¹¹

Przy doborze doustnego leku antykoncepcyjnego stosowanego jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, które może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z antykoncepcją hormonalną, takich jak żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe, szczególnie u kobiet z grupy ryzyka.¹²

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Etorykoksyb wpływa na farmakokinetykę preparatów stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej. Badania wykazały, że etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany jednocześnie ze skoniugowanymi estrogenami (np. PREMARIN 0,625 mg) przez 28 dni powoduje:

• Zwiększenie średniej wartości AUC_0-24h w stanie stacjonarnym dla estronu o 41%
• Zwiększenie AUC_0-24h dla ekwiliny o 76%
• Zwiększenie AUC_0-24h dla 17-β-estradiolu o 22%¹³

Wpływ etorykoksybu w niższych dawkach (30, 60 i 90 mg) na farmakokinetykę leków stosowanych w HTZ podczas długotrwałej terapii nie został przebadany. Warto zauważyć, że wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na stężenie estrogenowych komponentów leku PREMARIN był o połowę mniejszy niż efekt zwiększenia dawki PREMARIN z 0,625 mg do 1,25 mg.¹⁴

Kliniczne znaczenie tych danych nie jest w pełni poznane. Przy doborze preparatu do HTZ podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu należy uwzględnić potencjalne zwiększenie stężenia estrogenów, które może zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.¹⁵

Prednizon i prednizolon

Badania kliniczne dotyczące interakcji wykazały, że etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu ani prednizolonu.¹⁶

Digoksyna

Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 10 dni u ochotników w stanie stacjonarnym:

• Nie wpływał na wartość AUC_0-24h digoksyny
• Nie wpływał na wydalanie digoksyny przez nerki
• Powodował zwiększenie stężenia maksymalnego (C_max) digoksyny o około 33%¹⁷

Taki wzrost C_max digoksyny zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego u większości pacjentów. Niemniej jednak, pacjenci z podwyższonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być ściśle monitorowani podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i digoksyny.¹⁸

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie jej izoenzymu SULT1E1. Badania wykazały, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Ponieważ wiedza na temat działania sulfotransferaz jest wciąż ograniczona, a badania nad ich znaczeniem w metabolizmie wielu leków są w toku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi lekami metabolizowanymi głównie przy udziale sulfotransferaz (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl).¹⁹

Wpływ etorykoksybu na leki metabolizowane z udziałem izoenzymów cytochromu P

Badania in vitro wskazują, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, nie wykazały zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.²⁰

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Etorykoksyb metabolizowany jest głównie przy udziale enzymów układu CYP. Badania in vivo wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm etorykoksybu. Badania in vitro sugerują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą uczestniczyć w szlaku metabolicznym etorykoksybu, jednak ich dokładny udział nie został określony w badaniach in vivo.²¹

Ketokonazol

Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej 60 mg dawki etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).²²

Worykonazol i mikonazol

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 – worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (w postaci miejscowego żelu doustnego) – i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb. Dostępne dane naukowe wskazują jednak, że zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego.²³

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny, będącej silnym induktorem enzymów układu CYP, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu – o około 65%. W efekcie może dojść do nawrotu objawów choroby podstawowej. Mimo to, nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu powyżej dawek zalecanych dla poszczególnych wskazań, ponieważ nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo takiego postępowania.²⁴

Leki zobojętniające

Leki zobojętniające kwas żołądkowy nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.²⁵

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Podobnie jak w przypadku większości niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie etorykoksybu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego. Mechanizm tej interakcji polega na sumowaniu się drażniącego działania alkoholu i etorykoksybu na błonę śluzową żołądka, co może zwiększać ryzyko rozwoju owrzodzeń trawiennych, krwawień z przewodu pokarmowego oraz perforacji.

Ponadto, zarówno alkohol jak i etorykoksyb mogą wpływać na funkcję wątroby, a ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby, spożywanie alkoholu podczas terapii etorykoksybem jest szczególnie przeciwwskazane.

Należy również pamiętać, że alkohol może nasilać działanie hipotensyjne leków przeciwnadciśnieniowych, co w połączeniu z potencjalnym wpływem etorykoksybu na skuteczność tych leków może prowadzić do znaczącego spadku ciśnienia tętniczego.

Zalecenie kliniczne: Pacjenci leczeni etorykoksybem powinni unikać spożywania alkoholu lub znacząco je ograniczyć, aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi lekami