Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Etoricoxib Teva, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych.¹

Mechanizm działania

W badaniach farmakologii klinicznej, Etoricoxib Teva w dawkach do 150 mg na dobę wykazuje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 pełni również istotne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w:

• procesie owulacji
• zagnieżdżaniu się komórki jajowej
• zamknięciu przewodu tętniczego u płodu
• regulacji czynności nerek
• funkcjach ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w gojeniu się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz oceny przebiegu choroby przez pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywały się one do 52 tygodni.⁴

Badania z dawką 30 mg etorykoksybu podawanego raz na dobę wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Jednak w badaniach porównujących różne dawki, 60 mg etorykoksybu wykazało znacznie większą poprawę niż dawka 30 mg we wszystkich 3 pierwszorzędowych punktach końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia.⁵ Nie przeprowadzono badań oceniających etorykoksyb w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.

Reumatoidalne zapalenie stawów

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego oraz poprawę zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg, korzystne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia.⁶

W badaniu porównującym dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki okazały się skuteczniejsze niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza od dawki 60 mg w ogólnej ocenie pacjentów dotyczącej bólu (Patient Global Assessment of Pain) mierzonej w skali 0-100 mm VAS, ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁷

Dna moczanowa

W leczeniu ostrych zaostrzeń dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę, stosowany przez 8 dni, skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Efektywność była porównywalna do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia terapii.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne obserwowano już w drugim dniu terapii i utrzymywały się przez 52 tygodnie.⁹

W badaniu porównującym dawkę 60 mg z dawką 90 mg, obie dawki wykazały podobną skuteczność w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. Wśród pacjentów, którzy nie uzyskali zadowalającej kontroli bólu przy dawce 60 mg/dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg/dobę poprawiło kontrolę bólu kręgosłupa (skala VAS 0-100 mm) w porównaniu z kontynuowaniem dawki 60 mg/dobę, ze średnią poprawą -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹⁰

Ból pooperacyjny po zabiegach stomatologicznych

W badaniu klinicznym dotyczącym bólu pooperacyjnego po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał efektywność przeciwbólową. W podgrupie pacjentów z bólem o umiarkowanym nasileniu w momencie rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu 90 mg było:

• porównywalne z ibuprofenem 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722)
• silniejsze niż paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001)
• silniejsze niż placebo (6,84; p<0,001)

Efektywność mierzono jako zmniejszenie bólu w ciągu pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P11

Odsetek pacjentów wymagających leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach wynosił:

• 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg
• 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg (podawanego co 6 godzin)
• 46,7% w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg (podawanych co 6 godzin)
• 76,2% w grupie placebo

Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.¹²

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Wielonarodowościowy program MEDAL

Program MEDAL był prospektywnym programem oceniającym bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II i EDGE).¹³

W badaniu MEDAL, które skupiało się na ocenie wyników sercowo-naczyniowych, uczestniczyło 17 804 pacjentów z ChZS i 5 700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak 150 mg/dobę przez okres średnio 20,3 miesięcy (maksymalnie 42,3 miesięcy, mediana 21,3 miesięcy).¹⁴

Badania EDGE i EDGE II oceniały tolerancję etorykoksybu przez układ pokarmowy w porównaniu z diklofenakiem. W badaniu EDGE uczestniczyło 7 111 pacjentów z ChZS, którzy otrzymywali etorykoksyb 90 mg/dobę (dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak 150 mg/dobę przez średnio 9,1 miesięcy. Badanie EDGE II obejmowało 4 086 pacjentów z RZS, leczonych etorykoksybem 90 mg/dobę lub diklofenakiem 150 mg/dobę przez średnio 19,2 miesięcy.¹⁵

Łącznie w programie MEDAL 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez średnio 17,9 miesięcy (maksymalnie 42,3 miesięcy, mediana 16,3 miesięcy), a około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Uczestnicy badania charakteryzowali się szerokim spektrum czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, po pomostowaniu tętnic wieńcowych lub przezskórnej interwencji wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.¹⁶ W badaniach dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz małych dawek kwasu acetylosalicylowego.

Wyniki bezpieczeństwa ogólnego

W programie MEDAL nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w grupie etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane ze strony układu pokarmowego i wątroby występowały znacznie częściej w grupie diklofenaku.¹⁷

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupach etorykoksybu i diklofenaku. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie częstości występowania tych zdarzeń między lekami w żadnej z badanych podgrup, niezależnie od wyjściowego profilu ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁸

Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg było podobne, gdy rozpatrywane oddzielnie.¹⁹

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność całkowita były zbliżone w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.²⁰

Zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek

W badaniu MEDAL około 50% uczestników miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku.²¹

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) była:

• Zbliżona dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg
• Większa dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (statystycznie istotna dla etorykoksybu 90 mg vs diklofenak 150 mg w grupie z ChZS w badaniu MEDAL)

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z ZNS (zdarzeń ciężkich, wymagających hospitalizacji lub wizyty w izbie przyjęć) była nieznacznie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg, z zależnością od dawki.²²

Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu obrzęków była większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg, z zależnością od dawki (statystycznie istotna dla dawki 90 mg, nieistotna dla dawki 60 mg).²³

Wyniki dotyczące zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniu MEDAL.²⁴

W indywidualnych programach badawczych MEDAL dla etorykoksybu (60 mg lub 90 mg) całkowita częstość przypadków przerwania leczenia wynosiła:

• Do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego
• Do 1,9% z powodu obrzęku
• Do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca

Obserwowano większą częstość przypadków przerwania leczenia wśród pacjentów przyjmujących etorykoksyb 90 mg niż 60 mg.²⁵

Bezpieczeństwo dla układu pokarmowego

W każdym z trzech badań programu MEDAL obserwowano istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.²⁶

Częstości przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na 100 pacjento-lat wynosiły:

• Badanie MEDAL: 3,23 dla etorykoksybu vs 4,96 dla diklofenaku
• Badanie EDGE: 9,12 dla etorykoksybu vs 12,28 dla diklofenaku
• Badanie EDGE II: 3,71 dla etorykoksybu vs 4,81 dla diklofenaku

W programie MEDAL częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia – POK) była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie powikłanych zdarzeń POK.²⁷

W podzbiorze incydentów krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłanych i niepowikłanych łącznie) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami. U pacjentów przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33% uczestników) korzyści etorykoksybu dla górnego odcinka przewodu pokarmowego nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.²⁸

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń POK na 100 pacjento-lat wyniósł 0,67 (95% CI: 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI: 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI: 0,57; 0,83).²⁹

Największą redukcję wskaźnika zdarzeń POK w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem zaobserwowano u pacjentów w wieku 75 lat i starszych: 1,35 [95% CI: 0,94; 1,87] vs 2,78 [95% CI: 2,14; 3,56] na 100 pacjento-lat.³⁰

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym – PNK) między grupami etorykoksybu i diklofenaku.³¹

Bezpieczeństwo dla wątroby

Etorykoksyb wiązał się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. W programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą.³²

Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wątrobowych na 100 pacjento-lat wyniósł 0,22 w grupie etorykoksybu i 1,84 w grupie diklofenaku (p<0,001). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie została uznana za ciężkie.<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik na sto pacjento-lat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 33

Dodatkowe dane bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych innych niż program MEDAL około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb (≥60 mg), placebo lub NLPZ inne niż naproksen.³⁴

Natomiast częstość występowania takich zdarzeń była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen 500 mg dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej pomiędzy niektórymi NLPZ będącymi inhibitorami COX-1 a wybiórczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.³⁵

Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (a prawdopodobnie także śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało ostatecznie określone.³⁶

Badania endoskopowe przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową, łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem 120 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi:

• naproksenem 500 mg dwa razy na dobę
• ibuprofenem 800 mg trzy razy na dobę

Częstość występowania wrzodów była większa w grupie etorykoksybu niż w grupie placebo.³⁷

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu na grupach równoległych oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę).³⁸

Etorykoksyb, celekoksyb i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia. Wszystkie aktywne leki zwiększały skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo, jednak etorykoksyb powodował istotnie statystycznie większy wzrost w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem.³⁹

Średnia zmiana ciśnienia skurczowego krwi w stosunku do wartości początkowych wyniosła:

• etorykoksyb: +7,7 mmHg
• celekoksyb: +2,4 mmHg
• naproksen: +3,6 mmHg

⁴⁰