Właściwości farmakodynamiczne
Etiagen 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne Etiagenu

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Etiagen, należy do atypowych leków przeciwpsychotycznych z grupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny oraz oksepiny (kod ATC: N05A H04). Charakteryzuje się unikalnym profilem farmakodynamicznym, który determinuje jej skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania w różnych wskazaniach psychiatrycznych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit, norkwetiapina, wykazują złożony mechanizm działania polegający na oddziaływaniu na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Główne punkty uchwytu obejmują receptory dla serotoniny (5HT₂) oraz dopaminy (D₁ i D₂). Charakterystyczną cechą kwetiapiny jest silniejsze powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ w porównaniu do receptorów dopaminergicznych D₂. Taki profil receptorowy jest odpowiedzialny za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne leku przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu do klasycznych neuroleptyków.²

Profil wiązania receptorowego kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych i adrenergicznych alfa1
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów adrenergicznych alfa2
• Niskie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny
• Średnie do wysokiego powinowactwo do receptorów muskarynowych w przypadku norkwetiapiny, co wyjaśnia potencjalne działanie antycholinergiczne
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych

Warto podkreślić, że norkwetiapina wykazuje dodatkowo hamowanie transportera noradrenaliny (NET) i częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do obserwowanej skuteczności przeciwdepresyjnej kwetiapiny.³

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje typowe dla leków przeciwpsychotycznych działanie w testach aktywności antypsychotycznej, takich jak test warunkowanego unikania. Blokuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdza jej aktywność na receptorach dopaminergicznych. Istotną cechą kwetiapiny jest wzrost stężenia metabolitu dopaminy, będący neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D₂.⁴

Kwetiapina charakteryzuje się atypowym profilem działania w przedklinicznych badaniach oceniających ryzyko objawów pozapiramidowych. W przeciwieństwie do klasycznych neuroleptyków:

• Nie powoduje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D₂ przy długotrwałym podawaniu
• Wykazuje jedynie słaby efekt kataleptyczny w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Wykazuje selektywne działanie na układ limbiczny poprzez wybiórczą depolaryzacyjną blokadę neuronów mezolimbicznych, przy braku wpływu na neurony układu nigrostriatalnego zawierające dopaminę
• Wywołuje minimalne działanie dystoniczne u naczelnych, zarówno przy ostrym jak i przewlekłym podawaniu

Te cechy farmakodynamiczne wyjaśniają korzystny profil bezpieczeństwa kwetiapiny w zakresie objawów pozapiramidowych.⁵

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Istotnym aspektem jest fakt, że w trzech badaniach z grupą kontrolną placebo nie wykazano różnic pomiędzy grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych lub potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Dodatkowo, w badaniu oceniającym stosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę, nie zaobserwowano zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub stosowania leków antycholinergicznych wraz ze wzrostem dawki.⁶

W zakresie długoterminowej skuteczności w profilaktyce nawrotów schizofrenii, brak jest danych z zaślepionych badań klinicznych. Natomiast wyniki badań prowadzonych w schemacie otwartym wskazują na skuteczność kwetiapiny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie początkowe.⁷

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Leczenie manii dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch jako terapię uzupełniającą do leczenia litem lub walproinianem. Podobnie jak w przypadku schizofrenii, nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków antycholinergicznych.⁸

Kwetiapina wykazała istotnie większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów manii po 3 i 12 tygodniach leczenia. Wyniki badań wskazały też na skuteczność kwetiapiny w leczeniu skojarzonym z litem lub walproinianem w ostrych epizodach maniakalnych, z obserwowanym działaniem addycyjnym już po 3 tygodniach terapii. Średnia dobowa dawka kwetiapiny u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg, przy czym u około 85% pacjentów z odpowiedzią terapeutyczną dawka mieściła się w zakresie 400-800 mg na dobę.⁹

W 6-tygodniowym badaniu porównującym leczenie skojarzone kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu z litem w porównaniu do kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z placebo u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica średniej poprawy w skali manii według Younga (YMRS) między grupami wynosiła 2,8 punktu. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (zdefiniowanych jako 50% poprawa wyniku YMRS od wartości początkowej) wynosił 79% w grupie stosującej lit jako leczenie uzupełniające, w porównaniu do 68% w grupie otrzymującej placebo.¹⁰

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg wykazała istotną przewagę nad placebo w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub II. Skuteczność oceniano w czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych, w których odnotowano znaczącą poprawę w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz wyższy odsetek odpowiedzi zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawa wyniku MADRS. Nie wykazano różnic w skuteczności między dawkami 300 mg a 600 mg.¹¹

Profilaktyka nawrotów w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom została potwierdzona w badaniach długoterminowych. W dwóch badaniach oceniających kwetiapinę w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z różnymi epizodami zaburzeń nastroju (mania, depresja, postać mieszana), wykazano, że terapia skojarzona z kwetiapiną była skuteczniejsza od monoterapii lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiejkolwiek zmiany nastroju.¹²

W długotrwałym (do 2 lat) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom kwetiapina wykazała istotną przewagę nad placebo w wydłużaniu czasu do wystąpienia epizodu zaburzenia nastroju u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I. W grupie stosującej kwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z nawrotami zaburzeń nastroju, w porównaniu do 208 osób (51,5%) w grupie placebo i 95 osób (26,1%) w grupie litu.¹³

Aspekty farmakokinetyczne w kontekście skuteczności

Mimo że farmakokinetyczny czas półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin, badania kliniczne potwierdziły skuteczność leku stosowanego dwa razy na dobę. Zjawisko to znajduje wyjaśnienie w wynikach badania z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), które wykazało, że zajęcie receptorów 5-HT2 i D2 przez kwetiapinę utrzymuje się przez okres do 12 godzin. Ta właściwość farmakodynamiczna umożliwia efektywne dawkowanie dwa razy dziennie.¹⁴

Warto zaznaczyć, że skuteczność i bezpieczeństwo dawek większych niż 800 mg na dobę nie były przedmiotem oceny w badaniach klinicznych.¹⁵

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

Ocena profilu bezpieczeństwa kwetiapiny w zakresie objawów pozapiramidowych pokazuje istotne różnice w zależności od wskazania:

• W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących schizofrenii i manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, częstość objawów pozapiramidowych była porównywalna do placebo (schizofrenia: 7,8% vs 8,0%; mania dwubiegunowa: 11,2% vs 11,4%)
• W badaniach dotyczących ciężkich zaburzeń depresyjnych (MDD) oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano wyższą częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo
• W badaniu u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkim zaburzeniem depresyjnym częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% dla kwetiapiny vs 2,3% dla placebo

Najczęściej obserwowanymi objawami pozapiramidowymi były: akatyzja, drżenie, dystonia, dyskineza, niepokój ruchowy, mimowolne skurcze mięśni oraz sztywność mięśniowa, przy czym częstość występowania poszczególnych objawów nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.¹⁶

W 6-tygodniowym badaniu porównującym kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z litem lub placebo u pacjentów z ostrą manią, stwierdzono wyższą częstość objawów pozapiramidowych w grupie stosującej leczenie uzupełniające litem (16,8%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (6,6%). Najczęstszym objawem było drżenie, występujące u 15,6% pacjentów w grupie litu i 4,9% w grupie placebo.¹⁷

Wpływ na masę ciała

Dane dotyczące wpływu kwetiapiny na masę ciała pacjentów wskazują na zależny od dawki przyrost masy ciała:

Powyższe dane pochodzą z krótkoterminowych badań klinicznych (3-8 tygodni) kontrolowanych placebo ze stałą dawką kwetiapiny.¹⁸

W 6-tygodniowym badaniu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu i litem stwierdzono, że odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała ≥7% był wyższy w grupie stosującej lit jako terapię uzupełniającą (8,0%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo jako terapię uzupełniającą (4,7%).¹⁹

W długoterminowych badaniach profilaktycznych z okresem otwartym i randomizowanym okresem odstawienia obserwowano średni przyrost masy ciała o 2,56 kg w okresie otwartym, a u pacjentów kontynuujących leczenie kwetiapiną w fazie randomizowanej – dalszy wzrost do 3,22 kg w 48. tygodniu, w porównaniu z przyrostem 0,89 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁰

Bezpieczeństwo w innych aspektach

W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do placebo.²¹

Wpływ kwetiapiny na liczbę granulocytów obojętnochłonnych oceniano w różnych badaniach klinicznych:

• W badaniach z grupą kontrolną placebo w monoterapii, częstość występowania przynajmniej jednorazowego epizodu zmniejszenia liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną vs 1,5% w grupie placebo
• Częstość przesunięć do poziomu >0,5 – <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach
• W całościowej analizie wszystkich badań klinicznych, u pacjentów z początkową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowego spadku do <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a do <0,5 x 10⁹/l – 0,21%

Te dane wskazują, że ryzyko neutropenii podczas leczenia kwetiapiną jest niewielkie.²²

Wpływ na hormony tarczycy jest istotnym aspektem farmakodynamiki kwetiapiny. Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy, chociaż zjawisko to rzadko miało znaczenie kliniczne:

• Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny vs 2,7% dla placebo
• Zmniejszenie całkowitego i wolnego T₄ było najbardziej zauważalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia
• Około 2/3 przypadków przerwania leczenia kwetiapiną wiązało się z powrotem stężeń T₄ do wartości wyjściowych
• Zmiany w poziomie hormonów tarczycy rzadko wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy

Powyższe dane wskazują, że wpływ kwetiapiny na funkcję tarczycy jest zazwyczaj przejściowy i klinicznie nieistotny.²³

Badanie oceniające potencjał kataraktogeniczny kwetiapiny w porównaniu z rysperydonem u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym wykazało, że odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był wyższy w grupie kwetiapiny (4%) w porównaniu do grupy rysperydonu (10%) przy ekspozycji trwającej co najmniej 21 miesięcy.²⁴

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność kwetiapiny u dzieci i młodzieży badano w kilku kontrolowanych badaniach klinicznych:

• Trzytygodniowe badanie w manii dwubiegunowej u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=284), w którym około 45% miało dodatkowo diagnozę ADHD
• Sześciotygodniowe badanie w schizofrenii u pacjentów w wieku 13-17 lat (n=222)

Schemat dawkowania w obu badaniach zakładał rozpoczęcie od 50 mg/dobę, z następczym dostosowywaniem dawki do 400-600 mg/dobę w manii i 400-800 mg/dobę w schizofrenii.²⁵

Wyniki badań potwierdziły skuteczność kwetiapiny w obu wskazaniach:

• W badaniu dotyczącym manii różnica średniej zmiany wyniku całkowitego w skali YMRS od wartości początkowej wyniosła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę w porównaniu z placebo. Wskaźniki odpowiedzi (poprawa YMRS o ≥50%) wyniosły 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.
• W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica średniej zmiany wyniku całkowitego w skali PANSS od wartości początkowej wyniosła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę w porównaniu z placebo. Zarówno dawka 400 mg/dobę jak i 800 mg/dobę wykazały lepszą skuteczność w porównaniu do placebo pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią, zdefiniowaną jako zmniejszenie ogólnego wskaźnika PANSS o ≥30%.

Należy zaznaczyć, że zarówno w manii jak i w schizofrenii u pacjentów pediatrycznych, odpowiedź na wyższe dawki była liczbowo mniejsza.²⁶

W trzecim badaniu z kontrolą placebo u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją dwubiegunową, skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu nie została potwierdzona.²⁷

Bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej

Ocena bezpieczeństwa w krótkoterminowych badaniach klinicznych wykazała następujące wyniki u dzieci i młodzieży:

• Częstość objawów pozapiramidowych wyniosła 12,9% vs 5,3% dla placebo w badaniu schizofrenii, 3,6% vs 1,1% dla placebo w badaniu manii dwubiegunowej oraz 1,1% vs 0% dla placebo w badaniu depresji dwubiegunowej
• Odsetek pacjentów ze wzrostem masy ciała o ≥7% wyniósł 17% vs 2,5% dla placebo w badaniach dotyczących schizofrenii i manii dwubiegunowej oraz 13,7% vs 6,8% dla placebo w badaniu depresji dwubiegunowej
• Odsetek zdarzeń związanych z samobójstwem wyniósł 1,4% vs 1,3% dla placebo w badaniu schizofrenii, 1,0% vs 0% dla placebo w badaniu manii dwubiegunowej i 1,1% vs 0% dla placebo w badaniu depresji dwubiegunowej

Dodatkowe dane na temat bezpieczeństwa długoterminowego uzyskano w 26-tygodniowym otwartym badaniu kontynuacyjnym (n=380), w którym stosowano kwetiapinę w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży obserwowano następujące działania niepożądane, zgłaszane częściej niż u dorosłych:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwiększenie apetytu
• Objawy pozapiramidowe
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy

Oceniając przyrost masy ciała u dzieci i młodzieży w dłuższej perspektywie, przy uwzględnieniu normalnego wzrostu, za klinicznie istotną zmianę uznano wzrost o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości początkowej BMI. To kryterium spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.²⁸