Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Etiagen

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny powinien być rozważany indywidualnie w odniesieniu do konkretnego pacjenta, jego diagnozy oraz stosowanej dawki, biorąc pod uwagę różnorodność wskazań dla tego leku.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana dla pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na niedostateczną ilość danych potwierdzających jej bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że działania niepożądane występują u dzieci i młodzieży z większą częstością niż u dorosłych, a niektóre mogą mieć odmienny charakter:²

• zwiększenie apetytu
• zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• wymioty
• zapalenie błony śluzowej nosa
• omdlenia
• objawy pozapiramidowe i drażliwość
• wzrost ciśnienia tętniczego krwi (działanie niepożądane nieobserwowane u dorosłych)

Ponadto brakuje danych dotyczących długotrwałego bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny (powyżej 26 tygodni) u dzieci i młodzieży w aspekcie wzrostu i dojrzewania. Nie jest znany długoterminowy wpływ leku na rozwój poznawczy i behawioralny.³

W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną z powodu schizofrenii, manii dwubiegunowej i depresji dwubiegunowej w porównaniu do grupy placebo.⁴

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską przez cały ten okres.⁵ Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw wzrasta we wczesnej fazie poprawy klinicznej.

Należy również uwzględnić ryzyko zdarzeń samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną z powodu znanych czynników ryzyka leczonej choroby.⁶

Również inne zaburzenia psychiczne, w których stosowana jest kwetiapina, mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto te zaburzenia mogą współistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym należy zachować takie same środki ostrożności podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi, jak w przypadku leczenia epizodów dużej depresji.⁷

Pacjenci, którzy mają w wywiadzie próby samobójcze lub wykazują znaczne nasilenie myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, są w grupie zwiększonego ryzyka myśli lub prób samobójczych i wymagają szczególnie uważnej obserwacji podczas terapii.⁸

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób poniżej 25 roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁹

W czasie leczenia należy dokładnie obserwować pacjentów, zwłaszcza osoby z grupy wysokiego ryzyka, szczególnie na początku terapii i po zmianie dawkowania. Pacjenci (i ich opiekunowie) powinni być poinformowani o konieczności zwracania uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – natychmiastowego kontaktu z lekarzem.¹⁰

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów z dużymi epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u osób poniżej 25 roku życia leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (3,0% vs. 0%).¹¹

Badanie populacyjne retrospektywne z zastosowaniem kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez samookaleczeń w wywiadzie, którzy przyjmowali kwetiapinę jednocześnie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹²

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na potencjalne pogorszenie profilu metabolicznego, obejmujące zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów, obserwowane w badaniach klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem leczenia i regularnie monitorować je w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹³

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo w grupie leczonej z powodu dużej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.¹⁴

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem i potrzebą ruchu, często z towarzyszącą niezdolnością do siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których pojawiają się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁵

Późne dyskinezy

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy te mogą pojawić się lub nasilić po odstawieniu leku.¹⁶

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i pokrewnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją dwubiegunową objawy te pojawiały się zwykle w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały najczęściej nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Pacjenci odczuwający senność o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia objawu lub do czasu jego ustąpienia. W takich przypadkach może być też konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym i zawrotami głowy, które podobnie jak senność, występują najczęściej w początkowym okresie zwiększania dawki. Te działania niepożądane mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności do czasu poznania potencjalnych skutków działania leku.¹⁸

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do hipotonii. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano zespół bezdechu sennego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub czynnikami ryzyka jego wystąpienia, takimi jak nadwaga/otyłość lub płeć męska, a także u osób jednocześnie przyjmujących leki przeciwdepresyjne działające na ośrodkowy układ nerwowy.²⁰

Napady drgawek

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów drgawek między pacjentami otrzymującymi kwetiapinę a tymi, którzy otrzymywali placebo. Nie ma jednak danych dotyczących częstości drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność przy stosowaniu kwetiapiny u chorych z napadami drgawkowymi w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny może wystąpić w trakcie leczenia lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną. Kliniczne objawy tego zespołu obejmują: hipertermię (wysoką gorączkę), zaburzenia świadomości, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego oraz zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takich przypadkach należy odstawić kwetiapinę i wdrożyć odpowiednie leczenie.²²

Zespół serotoninowy

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory monoaminooksydazy (MAO), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu.²³

Jeżeli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny, w zależności od nasilenia objawów.²⁴

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku. W okresie po wprowadzeniu do obrotu, niektóre przypadki zakończyły się zgonem.²⁵

Do czynników ryzyka neutropenii należą: wcześniejsza mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Jednakże niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka.²⁶

Stosowanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,0 x 10⁹/l. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów zakażenia i kontrolować liczbę granulocytów obojętnochłonnych do czasu, gdy ich liczba przekroczy 1,5 x 10⁹/l.²⁷

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy brać pod uwagę neutropenię, zwłaszcza gdy nie występują oczywiste czynniki predysponujące, i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁸

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów sugerujących agranulocytozę lub infekcję (takich jak gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie podczas leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁹

Działanie antycholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych odzwierciedlających działanie antycholinergiczne podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadkach przedawkowania.³⁰

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Podobnie, ostrożność zalecana jest u pacjentów z czynnym lub potwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą.³¹

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia.³²

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora. Wszelkie zmiany w stosowaniu induktora powinny odbywać się stopniowo, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).³³

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta zgodnie z przyjętymi wytycznymi postępowania przeciwpsychotycznego.³⁴

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną obserwowano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub nasilenia objawów cukrzycy, czasami z kwasicą ketonową lub, rzadko, śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy przyrost masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.³⁵

Zalecane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Należy okresowo kontrolować poziom glikemii u pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju.³⁶

Lipidy

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zmiany profilu lipidowego należy leczyć, jeżeli są istotne klinicznie.³⁷

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie zaobserwowano związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT zarówno po dawkach terapeutycznych, jak i po przedawkowaniu.³⁸

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie. Ostrożność wskazana jest również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, lub z neuroleptykami, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁹

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie tych schorzeń, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁰

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.⁴¹

Ciężkie skórne działania niepożądane objawiają się najczęściej jednym lub kilkoma z następujących objawów: rozległa wysypka skórna (często swędząca lub z krostami), złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, a niektóre przypadki DRESS obserwowano w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii.⁴²

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.⁴³

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i nadmierna pobudliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku w czasie przynajmniej 1-2 tygodni.⁴⁴

Nadużywanie i nieprawidłowe zastosowanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Przepisując kwetiapinę pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub narkotyków, należy zachować szczególną ostrożność.⁴⁵

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia

Kwetiapina nie jest zarejestrowana do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu otępienia. W badaniach klinicznych z randomizacją, kontrolowanych placebo zaobserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Mechanizm tej zwiększonej podatności nie jest znany, a wyższego ryzyka nie można wykluczyć również w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych populacjach pacjentów.⁴⁶ Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza badań nad przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem i zaburzeniami psychotycznymi mają zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do grupy placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo w tej samej populacji (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56-99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie leczonej kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Pacjenci w tych badaniach umierali z różnych przyczyn, zgodnych z oczekiwaniami dla tej populacji.⁴⁷

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym kwetiapiny stosowanej w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu u osób powyżej 65 roku życia. Związek ten nie był obecny po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁴⁸

Zaburzenia połykania

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem rozwoju zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁹

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zarówno zaparcia, jak i niedrożność jelit. Odnotowano również przypadki zgonów pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka niedrożności jelit, w tym tych, którzy jednocześnie przyjmowali wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub nie zgłaszali objawów zaparcia.⁵⁰ Pacjenci z zaparciami lub niedrożnością jelit wymagają uważnego monitorowania i pilnej opieki medycznej.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.⁵¹

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki obserwowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. W raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano u wielu pacjentów czynniki ryzyka zapalenia trzustki, takie jak podwyższony poziom triglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.⁵²

Dodatkowe informacje

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania kwetiapiny w leczeniu średnio nasilonych lub ciężkich epizodów manii w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem. Taka terapia skojarzona była jednak dobrze tolerowana. Dane wskazują na efekt addycyjny w trzecim tygodniu leczenia.⁵³

Laktoza i sód

Produkt leczniczy Etiagen zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.⁵⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że lek uznawany jest za „wolny od sodu”.⁵⁵