Właściwości farmakodynamiczne

Tadalafil, substancja czynna leku Erlis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji i posiada kod ATC: G04BE08. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, uwzględniając jego mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z hamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Ten mechanizm powoduje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co finalnie skutkuje erekcją. Istotne jest, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, narządach wewnętrznych jamy brzusznej, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Tadalafil charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych izoenzymów fosfodiesterazy:³

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym wpływający na kurczliwość serca), co ma istotne znaczenie kliniczne^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Działanie na PDE5 jest około 700 razy silniejsze niż na PDE6 (enzym znajdujący się w siatkówce, odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁶
• W stosunku do enzymów od PDE7 do PDE10 wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Ta wysoka selektywność w stosunku do PDE5 ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku i jego skuteczności terapeutycznej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania leku

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu oceny czasu działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wyniki tych badań wykazały, że:⁸

• Tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia⁹
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku¹⁰

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że tadalafil w porównaniu z placebo nie powoduje istotnych klinicznie zmian w ciśnieniu tętniczym krwi:¹¹

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 0,2/4,6 mm Hg
• Nie obserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na narząd wzroku, nie stwierdzono istotnych zaburzeń rozróżniania kolorów. Wykorzystano w tym celu 100-kolorowy test Farnswortha-Munsella, ze szczególnym uwzględnieniem kolorów niebieskiego i zielonego. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa dla narządu wzroku. Doniesienia o zmianach widzenia barw w badaniach klinicznych były rzadkie, występowały z częstością mniejszą niż 0,1%.<sup data-drug="Erlis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania mające na celu oszacowanie potencjalnego wpływu tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn:¹³

• Jedno badanie z dawką 10 mg tadalafilu trwające 6 miesięcy
• Dwa badania z dawką 20 mg tadalafilu – jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Nie odnotowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także na stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁴

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Skuteczność w populacji ogólnej

Tadalafil był oceniany w 16 różnych badaniach klinicznych w dawkach od 2 do 100 mg, z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja była zróżnicowana pod względem:¹⁵

• Stopnia nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Etiologii zaburzeń
• Wieku (21-85 lat)
• Pochodzenia etnicznego

Większość badanych pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok. Wyniki badań wykazały, że:¹⁶

W podstawowych badaniach skuteczności, w grupie pacjentów stosujących tadalafil 75% stosunków płciowych zakończyło się sukcesem, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹⁷

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo). Wykazano, że tadalafil w sposób istotny wpływał na poprawę erekcji w tej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana zgodnie z preferencjami pacjenta), w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹⁸

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Badanie u dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a

W pojedynczym badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD) nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Badanie miało następującą charakterystykę:¹⁹

• Badanie randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą
• Trzy równoległe grupy badane
• 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• Okres badania z podwójnie ślepą próbą trwał 48 tygodni

Pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup:²⁰

• Grupa otrzymująca codziennie tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała
• Grupa otrzymująca placebo

Analiza skuteczności nie wykazała przewagi tadalafilu nad placebo w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:²¹

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg m.c. (p = 0,307 w porównaniu z placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg m.c. (p = 0,538 w porównaniu z placebo)

Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²²

Status regulacyjny stosowania u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Szczegółowe informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży można znaleźć w punkcie 4.2 charakterystyki produktu leczniczego.²³