Właściwości farmakodynamiczne
Epilantin 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Epilantin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany o wzorze chemicznym R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid. Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu obejmują specyficzny mechanizm działania oraz szerokie spektrum aktywności przeciwdrgawkowej, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm przeciwpadaczkowego działania lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid działa poprzez wybiórczą intensyfikację powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Proces ten prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co w konsekwencji hamuje powtarzające się wyładowania neuronalne charakterystyczne dla napadów padaczkowych.²

Działania farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach doświadczalnych. Udokumentowano jego skuteczność zarówno w przypadku napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu (model epileptogenezy). W badaniach nieklinicznych wykazano, że lakozamid stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazywał działanie synergistyczne lub addytywne w hamowaniu napadów drgawkowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Skuteczność u pacjentów dorosłych

Monoterapia lakozamidem została oceniona w porównawczym badaniu klinicznym z karbamazepiną CR (o kontrolowanym uwalnianiu). Badanie, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, objęło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryterium włączenia było występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Leczenie trwało maksymalnie 121 tygodni.⁴

Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12 miesięcy częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła odpowiednio 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁵

W podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu, 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. U pacjentów w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykorzystującym historyczną grupę kontrolną. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 3:1) do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę. W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych (284 pacjentów w grupie 400 mg/dobę i 99 pacjentów w grupie 300 mg/dobę), monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁷

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Wykazano również skuteczność dawki 600 mg/dobę, jednak efekt terapeutyczny był podobny jak przy dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁸

Celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę.⁹

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Oceniano w nim bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie prowadzono w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi klinicznej w przypadku zastosowania odpowiedniego dla dzieci dawkowania.¹¹

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji zweryfikowano w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Do badania kwalifikowano pacjentów leczonych w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹²

Podawanie lakozamidu rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹³

Warunkiem zakwalifikowania do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego było osiągnięcie minimalnej docelowej dawki dla danej kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego pacjenci pozostawali na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁴

W badaniu zaobserwowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁵

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS – primary generalized tonic-clonic seizures) oceniono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Protokół badania obejmował 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁷

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły przynajmniej trzy udokumentowane PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid (n=118) albo placebo (n=121). W badaniu uczestniczyło łącznie 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid oraz, odpowiednio, 9 i 16 pacjentów przyjmujących placebo.<sup data-drug="Epilantin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 18

Dawki lakozamidu stopniowo zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej:

• 12 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej¹⁹

* W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u >50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.<sup data-drug="Epilantin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmienna oceny skuteczności Parametr Placebo n=121 Lakozamid n=118 Czas do wystąpienia drugiego PGTCS Mediana (dni) 77,0 – Przedział ufności 95% 49,0; 128,0 – Lakozamid – placebo Współczynnik ryzyka 0,540 Przedział ufności 95% 0,377; 0,774 Wartość p 20

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.²¹