Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Epilantin 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Epilantin

Badania przedkliniczne lakozamidu, substancji czynnej produktu leczniczego Epilantin, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Należy zauważyć, że stężenia lakozamidu w osoczu osiągane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na ograniczony margines bezpieczeństwa lub wręcz jego brak w warunkach klinicznych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid drogą dożylną, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Do najważniejszych należały: przejściowe wydłużenie odstępu PR, wydłużenie czasu trwania zespołu QRS oraz obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany te najprawdopodobniej wynikały z hamującego wpływu leku na czynność serca i rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Dodatkowo, u znieczulonych psów i małp Cynomolgus, którym podawano lakozamid w dawkach 15-60 mg/kg mc., obserwowano zaburzenia przewodzenia w sercu, takie jak: zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek u szczurów wykazano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te pojawiały się przy zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną i obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania oceniające wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W żadnym z tych badań nie wykazano działania teratogennego lakozamidu. Jednak u szczurów odnotowano następujące efekty:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Efekty te występowały po dawkach toksycznych dla samic, przy poziomach ekspozycji systemowej zbliżonych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Należy zaznaczyć, że ze względu na toksyczność dla samic, nie można było zbadać wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, co ogranicza możliwość pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁵

Dodatkowo, badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową.⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania bezpieczeństwa obejmowały również młode osobniki, zarówno szczury, jak i psy. Stwierdzono, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych zwierząt były zasadniczo podobne do tych występujących u dorosłych osobników. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu systemowym na poziomie zbliżonym do spodziewanego narażenia klinicznego.⁷

U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Co istotne, objawy te zaczęły się pojawiać przy poziomie narażenia systemowego niższym od oczekiwanego narażenia klinicznego, co może wskazywać na szczególną wrażliwość młodych osobników na działanie lakozamidu.⁸