Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Epilantin, charakteryzuje się szczególnym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zachowanie w organizmie po podaniu. Lek jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o zróżnicowanej zawartości substancji czynnej: 50 mg, 100 mg, 150 mg oraz 200 mg.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność leku w postaci tabletek jest bardzo wysoka i wynosi około 100%. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu gwałtownie wzrasta, osiągając maksymalną wartość (Cmax) w przedziale czasowym od 0,5 do 4 godzin od momentu podania. Warto podkreślić, że przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu zarówno na szybkość, jak i stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – mniej niż 15%, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są główne szlaki biotransformacji i metabolity. Około 95% podanej dawki leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionego lakozamidu oraz jego metabolitów. W moczu zidentyfikowano następujące związki:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – mniej niż 30% dawki, ma stężenie w osoczu stanowiące około 15% stężenia lakozamidu i nie wykazuje znanego działania farmakologicznego
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – około 20% związków w moczu, wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu u niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)⁵

Badania in vitro wykazały, że w procesie biotransformacji lakozamidu do metabolitu O-desmetylowego mogą uczestniczyć enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Porównanie farmakokinetyki lakozamidu u osób różniących się aktywnością enzymu CYP2C19 (osoby intensywnie i słabo metabolizujące) nie wykazało istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lek. Dodatkowo badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie ujawniło znaczących zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin.⁷

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i stała w czasie, z niewielką zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu uzyskiwany jest po 3 dniach. Stężenie lakozamidu w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.⁸

Co istotne, stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁹

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet można stosować takie same schematy dawkowania.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu, proporcjonalne do stopnia upośledzenia funkcji nerek:¹¹

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) lakozamidu zwiększa się o około 30%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – wartość AUC zwiększa się o około 60%
• Wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) nie zmienia się niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek

Hemodializa skutecznie usuwa lakozamid z osocza – 4-godzinna sesja hemodializy zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu hemodializy.¹²

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie obserwacji. Należy jednak zaznaczyć, że nie stwierdzono aktywności farmakologicznej tego metabolitu, więc zwiększona ekspozycja ma nieznane znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych działań niepożądanych.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) stężenie lakozamidu w osoczu jest podwyższone – wartość AUC wzrasta o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Zwiększona ekspozycja wynika częściowo z współistniejących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Szacuje się, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁴

Należy podkreślić, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) zaobserwowano zmiany w farmakokinetyce lakozamidu w porównaniu z młodszymi pacjentami:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.”>16}

• U mężczyzn w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 30% w porównaniu do młodych mężczyzn
• U kobiet w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn
• Po znormalizowaniu tych wartości względem masy ciała różnice wynosiły odpowiednio 26% i 23%
• Obserwowano również większą zmienność ekspozycji

U pacjentów w podeszłym wieku klirens nerkowy lakozamidu był jedynie nieznacznie zmniejszony. Generalnie, modyfikacja dawki nie jest konieczna, chyba że występuje pogorszenie czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, wykorzystującej dane z jedenastu badań klinicznych, w tym sześciu randomizowanych badań z grupą kontrolną placebo i pięciu badań otwartych.¹⁸

Analiza obejmowała dane od 1655 pacjentów – zarówno dorosłych, jak i dzieci z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat. Spośród tych badań, trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Stosowane dawki lakozamidu wynosiły od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę (podawane w dwóch dawkach podzielonych), nie przekraczając 600 mg na dobę.¹⁹

Powyższa tabela przedstawia zależność klirensu osoczowego lakozamidu od masy ciała u dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych.²⁰

Analiza farmakokinetyki populacyjnej, wykorzystująca niewielką liczbę próbek, wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi (PGTCS) oraz u pacjentów z napadami częściowymi, co sugeruje, że typ napadów padaczkowych nie wpływa znacząco na farmakokinetykę leku.²¹