Działania niepożądane entekawiru – przegląd kliniczny

W poniższym artykule przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem entekawiru w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Opracowanie opiera się na danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, ze szczególnym uwzględnieniem częstości występowania oraz potencjalnych zagrożeń dla pacjentów.¹

Profil bezpieczeństwa – podsumowanie

Profil bezpieczeństwa entekawiru został określony na podstawie rozległych badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Najczęściej obserwowane działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, obejmowały: bóle głowy występujące u 9% pacjentów, zmęczenie zgłaszane przez 6% badanych, zawroty głowy (4% przypadków) oraz nudności (3% pacjentów). Należy również zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie terapii, jak i po zaprzestaniu leczenia entekawirem.²

Podstawa oceny bezpieczeństwa

Ocena działań niepożądanych entekawiru opiera się na danych pochodzących z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach tych łącznie 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni. Warto podkreślić, że profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (u 679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (u 183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów) oraz lamiwudyny były porównywalne.³

Wykaz działań niepożądanych entekawiru

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem oceniono jako co najmniej możliwy. Zostały one sklasyfikowane zgodnie z układami i narządami oraz częstością występowania.⁴

Działania niepożądane w powyższej tabeli zostały sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). W ramach każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.⁵

Kwasica mleczanowa

Należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia kwasicy mleczanowej u pacjentów otrzymujących entekawir. To poważne działanie niepożądane jest często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub nadmiernym narażeniem na lek. Monitorowanie pacjentów pod kątem objawów kwasicy mleczanowej jest niezbędne, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka.⁶

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Pacjenci nieleczeni wcześniej nukleozydami

W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydowych, zaobserwowano następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych:

• U 5% pacjentów aktywność AlAT przekraczała ponad 3-krotnie wartość początkową
• U mniej niż 1% pacjentów aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów
• Liczbę płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów⁷

Pacjenci nieodpowiadający na leczenie lamiwudyną

W badaniach klinicznych u pacjentów opornych na lamiwudynę, zaobserwowano następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych:

• U 4% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową
• U mniej niż 1% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów⁸

Zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie i po zakończeniu leczenia

Zaostrzenia w czasie leczenia

Istotnym aspektem terapii entekawirem jest możliwość wystąpienia zaostrzeń zapalenia wątroby w trakcie leczenia. Zaostrzenia te manifestują się głównie poprzez wzrost aktywności aminotransferaz. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że:

• U 2% pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów leczonych entekawirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową (w porównaniu do 4% leczonych lamiwudyną)
• U 2% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem, stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową (w porównaniu do 11% leczonych lamiwudyną)
• Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych entekawirem wynosiła 4-5 tygodni
• U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem wiremii (liczby kopii wirusa ≥ 2 log₁₀/ml)⁹

Ze względu na możliwość wystąpienia zaostrzeń, zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w trakcie leczenia entekawirem.¹⁰

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest możliwość wystąpienia zaostrzeń zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Ostre nasilenie zapalenia wątroby po przerwaniu terapii przeciwwirusowej może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. W badaniach klinicznych zaobserwowano:

• U 6% pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, którzy otrzymywali entekawir, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia (ponad 10-krotnie GGN i ponad 2-krotnie wartość odniesienia)
• Mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodnie
• W 86% przypadków (24/28) zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez antygenu HBeAg
• U 11% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy otrzymywali entekawir, wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia¹¹

Należy podkreślić, że jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa niż w kontrolowanych badaniach klinicznych.¹²

Bezpieczeństwo w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat pochodzą z dwóch badań klinicznych z udziałem 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Mediana czasu leczenia entekawirem wynosiła 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w tej grupie wiekowej były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u dorosłych.¹³

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

W randomizowanym badaniu porównawczym u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, którzy otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg na dobę (n = 89), stwierdzono dodatkowe działanie niepożądane: zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%). W tej populacji obserwowano:

• Skumulowany odsetek zgonów wynoszący 23% (23/102), głównie z powodu chorób wątroby
• Skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego wynoszący 12% (12/102)
• Ciężkie zdarzenia niepożądane związane głównie z chorobą wątroby (skumulowana częstość 69%)
• Wyższe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów z wyższą wartością wskaźnika Child-Turcotte-Pugh (CTP) na początku badania¹⁴

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu leczenia entekawirem obejmowały:

• Brak pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• 1% pacjentów miało zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i wartości początkowej
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u 20% pacjentów¹⁵

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Należy jednak zaznaczyć, że dane te pochodzą z obserwacji ograniczonej liczby pacjentów.¹⁶

Wpływ płci i wieku

Na podstawie analizy danych klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci pacjentów (około 25% uczestników badań stanowiły kobiety) ani wieku (około 5% uczestników miało powyżej 65 lat).¹⁷

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu entekawiru do obrotu, istotne znaczenie ma zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać do odpowiednich instytucji nadzorujących bezpieczeństwo stosowania leków, takich jak Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁸