Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru (Entecavir Fomed) pochodzą z szeregu badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, obejmujących ocenę wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, funkcje rozrodcze oraz rozwój zarodkowo-płodowy. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i późniejszego stosowania u ludzi.¹

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru przeprowadzonych na psach zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Istotne jest, że dawki, przy których nie obserwowano tego efektu, odpowiadały narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie wyższemu od narażenia występującego u ludzi przy stosowaniu odpowiednio dawek 0,5 mg i 1 mg.²

Warto podkreślić, że podobnych zaburzeń nie zaobserwowano w badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez okres jednego roku. W tych badaniach narażenie na entekawir przekraczało ponad 100-krotnie narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niskie ryzyko wystąpienia takich objawów w warunkach klinicznych.³

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu na rozrodczość, w których entekawir podawano szczurom przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżonej płodności ani u samców, ani u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.⁴

Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką przeprowadzonych na gryzoniach i psach zaobserwowano zmiany w obrębie jąder, w tym degenerację nasieniowodów, gdy narażenie przekraczało 26-krotnie narażenie występujące u ludzi.⁵ Istotne jest, że w rocznym badaniu przeprowadzonym na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach, co sugeruje, że ryzyko wystąpienia tych zmian u ludzi może być niskie.⁶

Toksyczność rozwojowa i embriotoksyczność

Badania na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano entekawir w dawkach przekraczających 21-krotnie narażenie występujące u ludzi, nie wykazały objawów embriotoksyczności ani toksycznego wpływu na przebieg ciąży.⁷

Natomiast przy wyższych poziomach narażenia obserwowano następujące efekty:

Efekty u szczurów przy wysokim poziomie narażenia:

• Toksyczność u ciężarnych samic – objawy ogólnego pogorszenia stanu zdrowia matki
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – w tym resorpcja płodów, co wskazuje na przerwanie rozwoju
• Zmniejszenie masy ciała płodów – wskaźnik ogólnego opóźnienia rozwoju
• Wady rozwojowe – dotyczące ogona i kręgów
• Zaburzenia kostnienia – obejmujące kręgi, segmenty mostka płodowego oraz paliczki
• Anomalie rozwojowe – dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra

⁸

Efekty u królików przy wysokim poziomie narażenia:

• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – w tym resorpcja
• Zmniejszone kostnienie kości gnykowej – wskaźnik opóźnienia rozwoju szkieletu
• Zwiększona częstość występowania 13. żebra – anomalia szkieletowa

⁹

Badania około- i pourodzeniowe

W badaniach około- i pourodzeniowych przeprowadzonych na szczurach nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa.¹⁰ Jednak w innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.¹¹ Oznacza to, że entekawir przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany do mleka matki, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku stosowania leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Analiza marginesu bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne wskazują, że entekawir wykazuje szeroki margines bezpieczeństwa, ponieważ większość obserwowanych działań niepożądanych występowała przy wielokrotnie wyższych poziomach narażenia niż stosowane terapeutycznie u ludzi. Efekty toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych dotyczyły głównie wysokich dawek przekraczających co najmniej 10-krotnie dawki stosowane u ludzi, co sugeruje akceptowalny profil bezpieczeństwa leku Entecavir Fomed w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹²