Specjalne ostrzeżenia
Entecavir Fomed

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Entecavir Fomed

Stosowanie entekawiru wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz konieczność monitorowania pacjentów podczas terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów produktem Entecavir Fomed.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania entekawiru. Proponowane dostosowanie dawki ustalono na podstawie ekstrapolacji ograniczonej liczby danych, a ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy prowadzić ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej.²

Zaostrzenia zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często obserwuje się spontaniczne zaostrzenia choroby, charakteryzujące się przejściowym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii występują średnio po 4-5 tygodniach.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wzrostowi aktywności AlAT zazwyczaj nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Natomiast pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością są narażeni na większe ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia, dlatego wymagają szczególnej obserwacji.⁴

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie zapalenia wątroby typu B obserwowano również u pacjentów, którzy przerwali terapię. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia zwykle wiążą się ze wzrostem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednakże odnotowano przypadki ciężkich zaostrzeń, w tym takie, które zakończyły się zgonem.⁵

U pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów zaostrzenia pojawiały się średnio po 23-24 tygodniach od zakończenia terapii. Dotyczyły one głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Stan kliniczny pacjenta oraz parametry laboratoryjne powinny być monitorowane przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie konieczności należy wznowić terapię przeciwwirusową.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej występują ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną funkcją tego narządu. Ponadto, osoby te mogą być bardziej narażone na rozwój kwasicy mleczanowej oraz specyficznych powikłań nerkowych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego powodu należy dokładnie monitorować zarówno objawy kliniczne, jak i parametry laboratoryjne w tej grupie pacjentów.⁷

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), niekiedy zakończone zgonem, zwykle towarzyszące ciężkiej hepatomegalii i stłuszczeniu wątroby. Ponieważ entekawir ma strukturę podobną do analogów nukleozydów, nie można wykluczyć takiego ryzyka. Terapię nukleozydami należy przerwać w przypadku wystąpienia:⁸

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i ból brzucha, mogą sugerować rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, niekiedy kończących się zgonem, obserwowano zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu analogów nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować.¹⁰

Aby odróżnić podwyższenie aktywności aminotransferaz wynikające z odpowiedzi na leczenie od wzrostu związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że zmianom AlAT towarzyszy poprawa innych parametrów laboratoryjnych wskazujących na odpowiedź na leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały jeszcze przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę ryzyko rozwoju oporności na entekawir jest większe niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosi:¹³

W populacji pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną konieczne jest częste monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz wykonywanie odpowiednich testów oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację schematu terapeutycznego.¹⁴

Przy rozpoczynaniu terapii u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, zaleca się rozważenie skojarzonego podawania entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁵

Wcześniejsza oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może prowadzić do poważnych komplikacji podstawowej choroby wątroby. Dlatego u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażeniem HBV opornym na lamiwudynę należy rozważyć leczenie skojarzone entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko (np. rozwój oporności).¹⁷

Ponieważ u niektórych młodych pacjentów może być konieczne długoterminowe, a nawet dożywotnie leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapeutyczne.¹⁸

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy dokładnie monitorować czynność nerek zarówno przed, jak i podczas leczenia entekawirem.¹⁹

Jednoczesne zakażenia innymi wirusami

Wirusowe zapalenie wątroby typu C lub D

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.²⁰

Jednoczesne zakażenie HIV

Nie przeprowadzono badań entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciwretrowirusowego. Stwierdzono przypadki rozwoju oporności na HIV, gdy entekawir stosowano u pacjentów zakażonych HIV, nieleczonych wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART). Z tego powodu entekawir nie powinien być stosowany u pacjentów z koinfekcją HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Nie badano entekawiru w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.²¹

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów z koinfekcją HIV i HBV, stosujących schemat HAART zawierający lamiwudynę. Nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez antygenu HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Ograniczone są również dane na temat pacjentów z koinfekcją HIV i niskim poziomem komórek CD4 (<200 komórek/mm³).²²

Informacje ogólne

Należy poinformować pacjentów, że nie udowodniono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. W związku z tym nadal konieczne jest stosowanie odpowiednich środków ostrożności.²³

Laktoza

Entecavir Fomed 1 mg tabletki powlekane zawiera 241,0 mg laktozy jednowodnej na dobową dawkę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.²⁴