Właściwości farmakodynamiczne leku Entecavir Fomed

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Zgodnie z międzynarodową klasyfikacją anatomiczno-terapeutyczno-chemiczną (ATC) przypisano mu kod J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym działanie hamujące na polimerazę wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W organizmie ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Mechanizm przeciwwirusowego działania entekawiru polega na konkurencyjnym hamowaniu w stosunku do naturalnego substratu – trifosforanu deoksyguanozyny. Entekawir-TP wykazuje zdolność hamowania trzech kluczowych aktywności polimerazy wirusa HBV:²

• inicjacji polimerazy HBV
• odwrotnej transkrypcji ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
• syntezy dodatniej nici DNA HBV

Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi zaledwie 0,0012 µM, co świadczy o jego wysokim powinowactwie do enzymu wirusowego. Jednocześnie entekawir-TP wykazuje znacznie słabsze działanie hamujące wobec komórkowych polimeraz DNA α, β i δ, dla których stałe Ki zawierają się w przedziale od 18 do 40 µM. Co istotne, nawet przy zastosowaniu dużych dawek entekawiru nie obserwuje się istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki > 160 µM), co potwierdza jego wysoką selektywność w stosunku do enzymu wirusowego. ^{160 µM).”>3}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir wykazuje silne działanie przeciwwirusowe – hamuje syntezę DNA HBV przy wartości EC₅₀ wynoszącej zaledwie 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem wirusa HBV. W przypadku szczepów HBV z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr, zawierających substytucje rtL180M i rtM204V), mediana EC₅₀ entekawiru jest nieco wyższa i wynosi 0,026 µM (zakres 0,010-0,059 µM). Co ważne, wirusy rekombinowane zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, odpowiedzialne za oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁴

Przeprowadzone badania aktywności entekawiru wobec HIV-1 wykazały, że wartości EC₅₀ mieszczą się w szerokim zakresie od 0,026 do >10 µM, przy czym najmniejsze wartości obserwowano przy zmniejszonej ilości wirusa w próbce. W warunkach hodowli komórkowej entekawir w stężeniach mikromolowych może prowadzić do selekcji podstawienia M184I w HIV, potwierdzając jego działanie hamujące w dużych stężeniach. Jednak szczepy HIV zawierające podstawienie M184V wykazują utratę wrażliwości na entekawir. ^{10 µM. Najmniejsze wartości EC₅₀ obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa. W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir”>5}

W badaniach interakcji z innymi lekami przeciwwirusowymi przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, nie stwierdzono działania antagonistycznego pomiędzy entekawirem a szeregiem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) stosowanych w leczeniu HBV, takich jak: abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna. Również w kontekście aktywności anty-HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do wymienionych leków z grupy NRTI oraz emtrycytabiny.⁶

Oporność w hodowlach komórkowych

Badania laboratoryjne nad opornością na entekawir wykazały, że wirusy z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do szczepu dzikiego. Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasowych warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 prowadzi do dalszego zmniejszenia wrażliwości wirusa w hodowlach komórkowych.⁷

Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego, takie jak rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i/lub rtM250I, L lub V, dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do nawet 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Warto podkreślić, że substytucje warunkujące oporność na entekawir w pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir, jeśli występują samodzielnie, bez towarzyszących substytucji warunkujących oporność na lamiwudynę. Badania sekwencjonowania ponad 1000 próbek pobranych od pacjentów nie wykazały obecności tych substytucji u osób bez jednoczesnej obecności substytucji LVDr.⁸

Mechanizm oporności na entekawir polega na zmniejszeniu wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, co przekłada się na zmniejszoną zdolność replikacji opornego wirusa HBV w hodowlach komórkowych.⁹

Doświadczenia kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo entekawiru zostały potwierdzone w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano na podstawie analizy histologicznej, wirusologicznej i serologicznej w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których stwierdzono replikację wirusa i wyrównaną czynność wątroby.¹⁰

Dodatkowo ocenę bezpieczeństwa i skuteczności entekawiru przeprowadzono w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym obejmującym 68 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV.¹¹

W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, przy jednoczesnym braku pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali. Należy podkreślić, że odpowiedź na leczenie pacjentów z wyjściową wartością 4 w skali włóknienia Knodella (odpowiadającą marskości wątroby) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów oceniających skuteczność leczenia.¹²

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (>10) wiązała się z większą poprawą histologiczną u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami. Również wyjściowe aktywności AlAT ≥2-krotnie przekraczające górną granicę normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤9,0 log₁₀ kopii/ml wiązały się z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej (definiowanej jako miano DNA HBV <400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia) u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log₁₀ kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 13}

Warto podkreślić, że niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych stwierdzono zarówno histologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na leczenie entekawirem.¹⁴