Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Elestar

Produkt leczniczy Elestar zawiera dwie substancje aktywne: olmesartan medoksomil oraz amlodypinę, które charakteryzują się odmiennymi punktami uchwytu działania – olmesartan oddziałuje głównie na nerki, natomiast amlodypina na serce. Na podstawie szczegółowych badań przedklinicznych nie stwierdzono nasilenia toksyczności wynikającego z połączenia tych substancji, co sugeruje korzystny profil bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Badania toksyczności skojarzenia olmesartan medoksomil/amlodypina

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono 3-miesięczne badania toksyczności po podaniu doustnym wielokrotnych dawek skojarzenia olmesartanu medoksomilu i amlodypiny u szczurów. Obserwowane zmiany obejmowały:²

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, prawdopodobnie wywoływane przez olmesartan medoksomil³
• Zmiany nerkowe – które mogą być powiązane z działaniem olmesartanu medoksomilu⁴
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – rozszerzenie światła i rozlane pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy, które mogą być efektem działania amlodypiny⁵
• Zmiany endokrynologiczne – przerost komórek kłębkowych kory nadnerczy i tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory nadnerczy, związane z działaniem amlodypiny⁶
• Zmiany w gruczołach sutkowych – przerost przewodów mlecznych, który może być wywoływany przez amlodypinę⁷

Istotne jest, że obserwowane zmiany nie zwiększały toksyczności w porównaniu do wcześniejszych badań pojedynczych substancji, nie powodowały nowych zjawisk toksycznych, ani nie wykazywały synergicznego działania toksycznego.⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie olmesartanu medoksomilu

Toksyczność przewlekła olmesartanu

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał działania podobne do innych leków z grupy antagonistów receptorów AT1 oraz inhibitorów ACE. Obserwowano następujące efekty:⁹

• Zmiany biochemiczne – zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi¹⁰
• Zmiany kardiologiczne – zmniejszenie masy serca¹¹
• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)¹²
• Zmiany nerkowe – potwierdzone histologicznie uszkodzenia nerek (zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików)¹³

Ważnym aspektem jest to, że wymienione działania niepożądane wynikają z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu i obserwowano je również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Interesującym odkryciem jest możliwość zmniejszenia tych działań poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.¹⁴

U obu badanych gatunków zwierząt odnotowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Zmiany te są typowym działaniem inhibitorów ACE i innych antagonistów receptorów AT1 i najprawdopodobniej nie mają istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość olmesartanu

W badaniach genotoksyczności stwierdzono, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro. Jednakże nie wykazano znaczącego działania genotoksycznego w kilku badaniach in vivo, nawet przy zastosowaniu bardzo dużych dawek doustnych, do 2000 mg/kg. Całościowa analiza danych z programu badania genotoksyczności wskazuje, że w warunkach klinicznych olmesartan najprawdopodobniej nie wykazuje działania genotoksycznego.¹⁶

W kompleksowych badaniach rakotwórczości, w tym w 2-letnim badaniu na szczurach oraz w dwóch 6-miesięcznych badaniach na myszach transgenicznych, nie stwierdzono działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.¹⁷

Wpływ na rozrodczość olmesartanu

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach nie wykazały wpływu olmesartanu medoksomilu na płodność, ani nie dostarczyły dowodów na jego działanie teratogenne. Zaobserwowano jednak, że – podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II – narażenie na olmesartan medoksomil zmniejszało przeżywalność potomstwa. Dodatkowo narażenie matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych u potomstwa.¹⁸

Warto zaznaczyć, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki przeciwnadciśnieniowe, okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, jednak nie zaobserwowano oznak toksycznego działania na płody.¹⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie amlodypiny

Wpływ na rozrodczość amlodypiny

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały specyficzne działania amlodypiny na przebieg ciąży i porodu. Obserwowano:²⁰

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Należy zaznaczyć, że powyższe efekty występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²¹

Wpływ na płodność amlodypiny

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie to obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.²²

Interesujące wyniki uzyskano w innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni. W tym przypadku zaobserwowano:²³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania rakotwórczości amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez okres dwóch lat. Zastosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W wyniku tych badań nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.²⁴

Największa stosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była dla myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Ta dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.²⁵

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań mutagennych ani na poziomie genów, ani chromosomów.²⁶