Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Elestar

Produkt leczniczy Elestar, zawierający olmesartan medoksomil i amlodypinę, charakteryzuje się określonymi parametrami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Po doustnym podaniu maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu pojawia się po 1,5-2 godzinach, natomiast amlodypiny po 6-8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania obu substancji czynnych w preparacie złożonym odpowiadają parametrom obserwowanym przy podawaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach. Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na biodostępność olmesartanu i amlodypiny zawartych w produkcie Elestar.¹

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie aktywnego metabolitu olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz znajdujących się w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu i wydalinach nie stwierdza się obecności niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani jego łańcucha bocznego medoksomilu. Całkowita biodostępność olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi średnio 25,6%.²

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) występuje po około 2 godzinach od doustnego podania olmesartanu medoksomilu. Stężenia olmesartanu w osoczu zwiększają się liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczych dawek doustnych do około 80 mg. Spożywanie pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego też olmesartan medoksomil można przyjmować zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłku.³

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), jednocześnie istnieje niewielkie ryzyko klinicznie istotnych interakcji związanych z wypieraniem z tych wiązań przez inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami. Potwierdzono to brakiem istotnych interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Wiązanie olmesartanu z krwinkami jest minimalne. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest relatywnie mała i wynosi 16-29 l.⁴

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej olmesartanu medoksomilu znakowanego izotopem ¹⁴C, 10%-16% podanego radioizotopu wykryto w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą ilość w kale. Uwzględniając biodostępność wynoszącą 25,6%, można stwierdzić, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (około 60%).⁵

Całą wykrytą radioaktywność zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na to, że duża część olmesartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych.⁶

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan stacjonarny (równowagi dynamicznej) jest osiągany po kilku pierwszych dawkach, a po 14 dniach regularnego stosowania nie obserwuje się kumulacji produktu. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od zastosowanej dawki.⁷

Interakcje olmesartanu

Istotna klinicznie jest interakcja olmesartanu z kolesewelamu – substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg chlorowodorku kolesewelamu zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie Cmax o 28% oraz redukcję AUC olmesartanu o 39%. Gdy olmesartan medoksomil podano 4 godziny przed przyjęciem chlorowodorku kolesewelamu, obserwowano mniejszy efekt, tj. obniżenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu uległ skróceniu o 50-52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem chlorowodorku kolesewelamu.⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, wchłanianie amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem spożywania pokarmów.⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki olmesartanu i amlodypiny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku podeszłym (65-75 lat) pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej jest zwiększone o około 35%, a u osób w wieku ≥ 75 lat wzrasta o około 44% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Zmiany te mogą być częściowo związane z pogarszającą się z wiekiem czynnością nerek. Mimo to zalecana dawka dla osób w podeszłym wieku pozostaje taka sama jak dla ogólnej populacji, choć należy zachować szczególną ostrożność podczas zwiększania dawki.¹²

W przypadku amlodypiny, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest porównywalny u pacjentów młodszych i starszych. U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zmiany wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla tej grupy wiekowej.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej wzrasta o 62%, 82% i 179% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.¹⁴

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana do nieczynnych metabolitów, a 10% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co pozwala na stosowanie zwykłych dawek u tych pacjentów. Amlodypina nie ulega eliminacji w procesie dializy.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC są większe odpowiednio o 6% i 65% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych. Po 2 godzinach od podania dawki frakcja niezwiązanego olmesartanu u osób zdrowych, pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi odpowiednio 0,26%, 0,34% i 0,41%. Po wielokrotnym podaniu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC olmesartanu jest ponownie o około 65% wyższa niż u osób zdrowych. Średnie wartości Cmax olmesartanu pozostają podobne u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono oceny olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co skutkuje zwiększeniem AUC o około 40%-60%.¹⁷