Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Elestar

Produkt leczniczy Elestar należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC C09DB02). Stanowi on połączenie dwóch substancji o działaniu przeciwnadciśnieniowym: olmesartanu medoksomilu (antagonisty receptora angiotensyny II) oraz amlodypiny bezylanu (antagonisty wapnia). Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia krwi niż po zastosowaniu każdej z nich osobno.¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapeutyczna produktu Elestar została potwierdzona w trzech kluczowych badaniach klinicznych. W 8-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów (71% osób rasy białej i 29% osób innych ras) wykazano, że leczenie produktem Elestar w różnych dawkach powodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego w porównaniu do monoterapii. Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wynosiła:²

• -24/-14 mmHg dla produktu Elestar 20 mg + 5 mg
• -25/-16 mmHg dla produktu Elestar 40 mg + 5 mg
• -30/-19 mmHg dla produktu Elestar 40 mg + 10 mg

Porównując poszczególne dawki produktu, zaobserwowano istotne różnice w skuteczności przeciwnadciśnieniowej. Elestar 40 mg + 5 mg obniżał skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg w porównaniu do dawki 20 mg + 5 mg. Natomiast Elestar 40 mg + 10 mg powodował dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do dawki 40 mg + 5 mg.³

Wskaźnik pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą) wynosił odpowiednio 42,5%, 51,0% i 49,1% dla dawek 20 mg + 5 mg, 40 mg + 5 mg i 40 mg + 10 mg.⁴

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Elestar obserwuje się w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia.⁵

W drugim randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność dodawania amlodypiny do terapii u pacjentów rasy białej z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem podczas 8-tygodniowej monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg. Pacjenci otrzymujący tylko olmesartan medoksomil uzyskali obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -10,6/-7,8 mmHg. Dodanie 5 mg amlodypiny spowodowało znacznie większą redukcję ciśnienia: -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).⁶

Istotnie więcej pacjentów osiągnęło docelowe wartości ciśnienia tętniczego przy terapii skojarzonej (44,5% dla dawki 20 mg + 5 mg) w porównaniu do monoterapii olmesartanem medoksomilem (28,5%).⁷

W trzecim badaniu oceniano skuteczność dodawania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej, których ciśnienie krwi nie było skutecznie kontrolowane podczas 8-tygodniowej monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg. U pacjentów kontynuujących leczenie tylko amlodypiną, ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o -9,9/-5,7 mmHg. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu spowodowało obniżenie ciśnienia o -15,3/-9,3 mmHg, a dodanie 40 mg olmesartanu medoksomilu – o -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).⁸

Docelowe wartości ciśnienia krwi osiągnęło 29,9% pacjentów leczonych tylko amlodypiną, 53,5% pacjentów otrzymujących Elestar 20 mg + 5 mg oraz 50,5% osób przyjmujących dawkę 40 mg + 5 mg.⁹

Wszystkie trzy badania potwierdziły, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze produktu Elestar utrzymuje się przez całą dobę przy podawaniu raz na dobę. Stosunek działania średniego do maksymalnego wynosi 71-82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, co zostało potwierdzone podczas 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.¹⁰

Warto podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Elestar jest podobne u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku, płci oraz obecności lub braku cukrzycy. W dwóch długoterminowych badaniach otwartych wykazano utrzymującą się skuteczność dawki 40 mg + 5 mg przez okres jednego roku u 49-67% pacjentów.¹¹

Olmesartan medoksomil – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil, jedna z substancji czynnych produktu Elestar, jest wybiórczym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Po podaniu szybko przekształca się w farmakologicznie czynny metabolit – olmesartan. Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia jako podstawowy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron wpływający na naczynia krwionośne.¹²

Działanie angiotensyny II obejmuje:¹³

• zwężanie naczyń krwionośnych
• pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu
• stymulację serca
• zwiększenie reabsorpcji sodu przez nerki

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez selektywne hamowanie jej wiązania z receptorami AT1, które znajdują się w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Ten selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu, wzrostu stężenia angiotensyny I i II oraz obniżenia stężenia aldosteronu w osoczu.¹⁴

W przypadku nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia krwi. Nie zaobserwowano wystąpienia niedociśnienia tętniczego po pierwszej dawce, rozwoju tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nagłego nawrotu nadciśnienia po przerwaniu terapii.¹⁵

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez cały 24-godzinny okres między dawkami. Efekt terapeutyczny takiego dawkowania jest porównywalny do podawania tej samej dawki dobowej w dwóch dawkach podzielonych.¹⁶

W trakcie ciągłego leczenia maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia terapii, jednak znaczące efekty hipotensyjne obserwuje się już po 2 tygodniach stosowania leku.¹⁷

Badania kliniczne z olmesartanem

W badaniu ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, oceniano wpływ olmesartanu na opóźnienie wystąpienia mikroalbuminurii. Pacjenci przez średnio 3,2 roku otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).¹⁸

Badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie olmesartanu, jednak po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym, redukcja ta nie była już statystycznie istotna. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów leczonych olmesartanem i u 9,8% (210 z 2139) pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych, incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zaobserwowano wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu do placebo (3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem, zawału serca niezakończonego zgonem i zgonów z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe. Śmiertelność ogólna była również wyższa w grupie olmesartanu.²⁰

Drugie istotne badanie – ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) – przeprowadzono w Japonii i Chinach z udziałem 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Podczas średnio 3,1-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.²¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) zaobserwowano u 116 pacjentów (41,1%) w grupie olmesartanu i u 129 pacjentów (45,4%) w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75-1,24]; p=0,791). Drugorzędowy złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy wystąpił u 40 pacjentów (14,2%) leczonych olmesartanem i u 53 pacjentów (18,7%) otrzymujących placebo.²²

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina, druga substancja czynna produktu Elestar, należy do grupy antagonistów wapnia. Jej działanie polega na opóźnianiu przezbłonowego napływu jonów wapnia poprzez kanały typu L zależne od potencjału do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami dihydropirydynowymi, jak i poza-dihydropirydynowymi.²³

Amlodypina charakteryzuje się większą selektywnością względem naczyń krwionośnych niż mięśnia sercowego – działa silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i w konsekwencji obniżenia ciśnienia krwi.²⁴

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, nie obserwowano wystąpienia niedociśnienia po pierwszej dawce, rozwoju tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nagłego powrotu nadciśnienia po przerwaniu terapii.²⁵

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem amlodypina skutecznie obniża ciśnienie krwi w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian w częstości akcji serca ani stężeniu katecholamin w osoczu.²⁶

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza opór naczyniowy w nerkach, zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny przepływ osocza przez nerki, nie wpływając na frakcję filtracyjną ani nie powodując białkomoczu.²⁷

Badania kliniczne z amlodypiną

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ amlodypiny na układ sercowo-naczyniowy, w tym u pacjentów z niewydolnością serca. W badaniach hemodynamicznych i klinicznych opartych na testach wysiłkowych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazano, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.²⁸

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, oceniającym pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca.²⁹

W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu PRAISE-2 z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących chorobę niedokrwienną, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, wykazano, że amlodypina nie ma wpływu na śmiertelność ogólną i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszym występowaniem obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości zaostrzenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.³⁰

Badanie ALLHAT

Istotnym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo amlodypiny było badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. Porównywano w nim nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/d) lub lizynopryl (10-40 mg/d) jako leczenie pierwszego rzutu, z terapią tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/d) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³¹

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej: przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed badaniem), inną chorobę sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%) lub palenie papierosów (21,9%).³²

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą amlodypiny i chlorotalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.³³

W zakresie wtórnych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacząco wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednak nie zaobserwowano różnic w śmiertelności ogólnej pomiędzy obiema grupami (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).³⁴

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Warto odnotować wyniki badań dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. W badaniach ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano korzyści z takiego połączenia.³⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.³⁶

Oba badania wykazały brak istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mogą być istotne również dla innych leków z tych grup.³⁷

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.³⁹