Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna leku Doloxib, wchodzi w istotne interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji etorykoksybu z innymi lekami, substancjami oraz mechanizmy ich działania.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę powoduje zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, szczególnie w początkowej fazie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), do których należy etorykoksyb, mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub osób w podeszłym wieku) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z etorykoksybem może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym potencjalnie do ostrej niewydolności nerek. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu takiego połączenia, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne jest odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz rozważenie monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a także w regularnych odstępach czasu podczas terapii.³

Kwas acetylosalicylowy – Etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę w stanie równowagi stacjonarnej nie wpływa na działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego podawanego w dawce 81 mg raz na dobę. Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Należy jednak pamiętać, że jednoczesne stosowanie nawet małych dawek kwasu acetylosalicylowego z etorykoksybem zwiększa ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – Chociaż interakcje tych leków z etorykoksybem nie zostały specyficznie zbadane, jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi może nasilać nefrotoksyczność cyklosporyny lub takrolimusu. W przypadku równoczesnego podawania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem zaleca się monitorowanie funkcji nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się regularne monitorowanie stężenia litu we krwi i odpowiednie dostosowanie dawki litu, zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po zakończeniu stosowania etorykoksybu.⁶

Metotreksat – Przeprowadzono dwa badania oceniające wpływ etorykoksybu w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg podawanych raz na dobę przez 7 dni u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących metotreksat w dawkach 7,5-20 mg raz w tygodniu. Dawki etorykoksybu 60 mg i 90 mg nie wpływały na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu, natomiast w drugim badaniu ta sama dawka zwiększała stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszała jego klirens nerkowy o 13%. U pacjentów otrzymujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat zaleca się obserwację pod kątem objawów toksyczności metotreksatu.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – Jednoczesne stosowanie etorykoksybu w dawce 60 mg z doustnym lekiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 µg etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni prowadzi do zwiększenia AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 37%. Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany z tym samym lekiem antykoncepcyjnym (jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) zwiększa AUC₀₋₂₄ h EE w stanie stacjonarnym o 50-60%. Przy doborze doustnego leku antykoncepcyjnego do stosowania z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, które może podnosić ryzyko działań niepożądanych związanych z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe u kobiet z grupy ryzyka).⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – Stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg przez 28 dni jednocześnie z hormonalną terapią zastępczą zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN w dawce 0,625 mg) zwiększa średnią wartość AUC₀₋₂₄ h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na stężenie estrogenów podczas długotrwałej terapii nie został zbadany. Przy wyborze pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej stosowanej jednocześnie z etorykoksybem należy brać pod uwagę zwiększenie stężenia estrogenów, które może podwyższać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – W badaniach klinicznych dotyczących interakcji wykazano, że etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu ani prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 10 dni u zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym nie wpływał na AUC₀₋₂₄ h digoksyny ani na jej wydalanie nerkowe. Zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%, jednak u większości pacjentów nie miało to istotnego znaczenia klinicznego. Niemniej jednak, pacjentów z podwyższonym ryzykiem toksyczności digoksyny należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania tego leku z etorykoksybem.¹¹

Leki metabolizowane przez sulfotransferazy – Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1, i zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie dostępnych jest niewiele danych dotyczących działania sulfotransferaz i ich klinicznego znaczenia w metabolizmie różnych leków. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. doustny salbutamol, minoksydyl).¹²

Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 – Na podstawie badań in vitro nie należy oczekiwać, że etorykoksyb będzie hamował izoenzymy cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, u których stosowano etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę, nie stwierdzono zmian w aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Metabolizm etorykoksybu odbywa się głównie przy udziale enzymów cytochromu P450. W głównym szlaku metabolicznym uczestniczy CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że również CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego, jednak ich udział ilościowy nie został w pełni określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, stosowany w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni u zdrowych ochotników, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak na podstawie dostępnych danych naukowych uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – Ryfampicyna, będąca silnym induktorem enzymów układu CYP, podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Konsekwencją tej interakcji może być nawrót objawów choroby podstawowej. Pomimo tego nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu ponad zalecane w poszczególnych wskazaniach, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania wyższych dawek etorykoksybu w połączeniu z ryfampicyną.¹⁷

Leki zobojętniające – Leki zobojętniające nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas stosowania etorykoksybu (Doloxib) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie w obrębie przewodu pokarmowego. Alkohol, podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, może drażnić błonę śluzową żołądka, co w połączeniu z efektem etorykoksybu może znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego. Ponadto, alkohol może nasilać działanie hepatotoksyczne leków, w tym etorykoksybu, zwiększając ryzyko uszkodzenia wątroby.

U pacjentów leczonych etorykoksybem, którzy jednocześnie spożywają alkohol, może wystąpić wzmożona sedacja i zaburzenia koordynacji psychoruchowej, co jest szczególnie niebezpieczne podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pacjentom stosującym etorykoksyb zaleca się powstrzymanie się od spożywania alkoholu, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia interakcji i działań niepożądanych.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi produktami leczniczymi