Właściwości farmakodynamiczne leku Doloxib

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Doloxib, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05. Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, który w znaczący sposób wpływa na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych jednostkach chorobowych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez jednoczesnego hamowania COX-1. Ten selektywny mechanizm działania sprawia, że etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza odgrywa kluczową rolę w powstawaniu prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy tego enzymu: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę mediatorów bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Poza tym COX-2 uczestniczy w wielu procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukowanie gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze). Izoenzym ten może również uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów – wykryto go w tkankach otaczających wrzody żołądka, chociaż nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W chorobie zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz ogólnej oceny choroby przez pacjentów. Efekty terapeutyczne były obserwowane już w drugiej dobie leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem dawki 30 mg również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w okresie 12-tygodniowego leczenia. Porównanie dawek wykazało, że etorykoksyb 60 mg zapewniał znacznie lepszą poprawę niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów

W reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg podawany raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawę zdolności ruchowej. Korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Porównanie obu dawek wykazało, że dawka 90 mg była skuteczniejsza niż 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów, ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) na wizualnej skali analogowej 0-100 mm.⁵

Dna moczanowa

U pacjentów z ostrymi napadami dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Efektywność terapii była porównywalna do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę powodował znaczącą poprawę w zakresie redukcji bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Kliniczną korzyść obserwowano już drugiego dnia terapii, a efekty utrzymywały się przez 52 tygodnie leczenia. W dodatkowym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg stwierdzono podobną skuteczność obu dawek w porównaniu z naproksenem w dawce 1000 mg. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg spowodowało dodatkową poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa o średnio -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) na wizualnej skali analogowej 0-100 mm.⁷

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu wykazano również w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego z zabiegami stomatologicznymi. W badaniu klinicznym podawano etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. U pacjentów z umiarkowanym bólem działanie przeciwbólowe etorykoksybu 90 mg było porównywalne z ibuprofenem 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) i silniejsze od paracetamolu z kodeiną 600 mg+60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001), co mierzono zmniejszeniem bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6). Odsetek pacjentów wymagających dodatkowych leków przeciwbólowych w pierwszych 24 godzinach wynosił 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną i 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego dla etorykoksybu 90 mg wynosiła 28 minut.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Wielonarodowościowy długotrwały program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) dostarczył istotnych danych na temat bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Program ten obejmował trzy badania z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną: MEDAL, EDGE i EDGE II.⁹

Badanie MEDAL oceniało wpływ na układ sercowo-naczyniowy u 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na ocenie tolerancji leku przez układ żołądkowo-jelitowy. Badanie EDGE obejmowało 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem 90 mg (dawka 1,5 razy większa niż zalecana w ChZS) lub diklofenakiem 150 mg przez średnio 9,1 miesiąca. EDGE II objęło 4086 pacjentów z RZS otrzymujących te same leki przez średnio 19,2 miesiąca.¹¹

W całym programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu prezentowali różnorodne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, którzy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania przeszli operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W badaniach dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz małych dawek kwasu acetylosalicylowego.¹²

Wyniki bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej u pacjentów stosujących etorykoksyb niż diklofenak, a efekt ten był zależny od dawki. Natomiast zaburzenia żołądkowo-jelitowe i hepatologiczne występowały znacznie częściej u osób leczonych diklofenakiem.¹³

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i obwodowo-naczyniowe) była porównywalna dla etorykoksybu i diklofenaku, jak przedstawiono w poniższej tabeli:

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności¹⁴

Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak również śmiertelność ogólna, były podobne w grupach leczonych etorykoksybem i diklofenakiem.¹⁵

Zaburzenia czynności serca i nerek

Około 50% pacjentów w badaniu MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem była statystycznie istotnie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przypadki przerwania leczenia i ciężkie zdarzenia) była podobna dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg, ale większa dla etorykoksybu 90 mg w porównaniu z diklofenakiem (statystycznie istotna różnica dla etorykoksybu 90 mg wobec diklofenaku 150 mg w grupie pacjentów z ChZS).¹⁶

Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji lub wizyty na oddziale ratunkowym) była nieznacznie większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg i zależała od dawki. Także częstość przerwania leczenia z powodu obrzęków była większa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku 150 mg i wykazywała zależność od dawki (statystycznie istotna dla dawki 90 mg, ale nie dla dawki 60 mg).¹⁷

Wyniki dotyczące zaburzeń czynności serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II były zgodne z rezultatami uzyskanymi w badaniu MEDAL. W indywidualnych badaniach MEDAL odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu nadciśnienia tętniczego wynosił do 2,6%, z powodu obrzęków do 1,9%, a z powodu zastoinowej niewydolności serca do 1,1%, przy czym częstość przerwania leczenia była większa dla dawki 90 mg niż 60 mg.¹⁸

Tolerancja przez układ pokarmowy

W każdym z trzech badań składowych programu MEDAL obserwowano istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (np. niestrawność, bóle brzucha, owrzodzenie) w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem. Częstość przerwania leczenia z tego powodu na 100 pacjentolat wynosiła: 3,23 dla etorykoksybu wobec 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu wobec 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE oraz 3,71 dla etorykoksybu wobec 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.¹⁹

Bezpieczeństwo dla górnego odcinka przewodu pokarmowego

Zdarzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Zdarzenia te klasyfikowano jako powikłane (perforacje, niedrożność, powikłane krwawienia) lub niepowikłane (niepowikłane krwawienia i owrzodzenia). Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości zdarzeń powikłanych między grupami. W podzbiorze incydentów krwotocznych (powikłanych i niepowikłanych łącznie) również nie odnotowano istotnej różnicy między etorykoksybem a diklofenakiem.²⁰

U pacjentów przyjmujących jednocześnie małe dawki kwasu acetylosalicylowego (około 33% badanych) korzyści dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego wynikające ze stosowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.²¹

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień – PUBs) na 100 pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83). Największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego na 100 pacjentolat stwierdzono u pacjentów w wieku ≥75 lat: 1,35 (95% CI 0,94; 1,87) dla etorykoksybu wobec 2,78 (95% CI 2,14; 3,56) dla diklofenaku.²²

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika występowania potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.²³

Bezpieczeństwo wątrobowe

Etorykoksyb charakteryzował się statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby w porównaniu z diklofenakiem. Łącznie w programie MEDAL 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na 100 pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie etorykoksybu i 1,84 w grupie diklofenaku (p<0,001). Jednak większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w programie MEDAL nie było ciężkich.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL: Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 24

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych poza programem MEDAL około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksyb w dawce ≥60 mg raz na dobę przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami otrzymującymi etorykoksyb ≥60 mg, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Jednak częstość występowania takich zdarzeń była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z grupą leczoną naproksenem 500 mg dwa razy na dobę.²⁵

Różnica w działaniu przeciwpłytkowym między niektórymi klasycznymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie ogólnoustrojowej (a zatem prawdopodobnie także śródbłonkowej) prostacykliny, nie wpływając na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak ustalone.²⁶

Badania endoskopowe przewodu pokarmowego

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą i oceną endoskopową łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem 120 mg raz na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi naproksenem 500 mg dwa razy na dobę lub ibuprofenem 800 mg trzy razy na dobę. Jednakże częstość występowania wrzodów była większa w grupie etorykoksybu w porównaniu do placebo.²⁷

Wpływ na czynność nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano wpływ 15-dniowej terapii różnymi lekami przeciwzapalnymi (etorykoksyb 90 mg, celekoksyb 200 mg dwa razy na dobę, naproksen 500 mg dwa razy na dobę lub placebo) na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry nerkowe u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Etorykoksyb, celekoksyb i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu przez nerki podczas 2-tygodniowego leczenia. Wszystkie aktywne substancje porównywane wykazywały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo, jednak etorykoksyb powodował statystycznie istotnie większy wzrost ciśnienia w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem (średnia zmiana dla ciśnienia skurczowego: etorykoksyb 7,7 mmHg, celekoksyb 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).²⁸