Specjalne ostrzeżenia
Divigel 0,1%

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Divigel 0,1%

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) z zastosowaniem preparatu Divigel 0,1% wymaga szczególnej ostrożności i systematycznej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Leczenie objawów pomenopauzalnych należy rozpoczynać wyłącznie, gdy objawy negatywnie wpływają na jakość życia pacjentki, a kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko, co wymaga weryfikacji przynajmniej raz w roku.¹

W przypadku przedwczesnej menopauzy, mimo ograniczonych danych dotyczących ryzyka, stosunek korzyści do ryzyka może być bardziej korzystny u młodszych pacjentek niż u starszych kobiet, ze względu na niższy poziom całkowitego ryzyka.²

Badania lekarskie i monitorowanie podczas terapii

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski, uwzględniający wywiad rodzinny oraz kompleksowe badanie fizykalne, ze szczególnym uwzględnieniem oceny miednicy mniejszej oraz piersi. Badania kontrolne powinny być dostosowane indywidualnie do każdej pacjentki i przeprowadzane regularnie w trakcie leczenia. Pacjentki muszą być poinformowane o konieczności zgłaszania wszelkich zmian w obrębie piersi. Diagnostyka obrazowa, w tym mammografia, powinna być wykonywana zgodnie z obowiązującymi wytycznymi i potrzebami klinicznymi pacjentki.³

Stany wymagające szczególnego monitorowania

W przypadku występowania w wywiadzie lub obecności któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub jeśli uległy one nasileniu w trakcie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga ścisłego nadzoru. Należy pamiętać, że stany te mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu podczas stosowania Divigel 0,1%. Szczególnej uwagi wymagają pacjentki z:⁴

• Mięśniakami macicy (włókniakami) lub endometriozą
• Czynnikami ryzyka lub wywiadem w kierunku zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• Czynnikami ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rakiem piersi u krewnych pierwszego stopnia
• Nadciśnieniem tętniczym
• Zaburzeniami czynności wątroby (np. gruczolak wątroby)
• Cukrzycą ze zmianami naczyniowymi lub bez
• Kamicą pęcherzyka żółciowego
• Migreną lub (silnymi) bólami głowy
• Toczniem rumieniowatym układowym
• Rozrostem błony śluzowej macicy w wywiadzie
• Padaczką
• Astmą
• Otosklerozą
• Obrzękiem naczynioruchowym (dziedzicznym lub nabytym)⁵

Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia

Terapię preparatem Divigel 0,1% należy natychmiast przerwać w następujących przypadkach:⁶

• Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby
• Istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• Nawrót bólów głowy typu migrenowego
• Ciąża⁷

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie estrogenów w monoterapii zwiększa ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy. Ryzyko rozwoju raka endometrium wzrasta 2-12 krotnie w porównaniu z kobietami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki. Po zakończeniu terapii ryzyko może pozostać podwyższone przez co najmniej 10 lat.⁸

Aby zmniejszyć to ryzyko, u kobiet z zachowaną macicą należy zastosować dodatkowo progestagen cyklicznie (przez co najmniej 12 dni w cyklu 28-dniowym) lub wprowadzić ciągłe leczenie złożonymi preparatami estrogenowo-progestagenowymi.⁹

Nieregularne krwawienia i plamienia mogą wystąpić w pierwszych miesiącach leczenia. Jeżeli takie objawy pojawią się po dłuższym okresie stosowania terapii lub utrzymują się po jej przerwaniu, należy ustalić ich przyczynę, włącznie z wykonaniem biopsji endometrium, aby wykluczyć zmiany o charakterze nowotworowym.¹⁰

U pacjentek po histerektomii przeprowadzonej z powodu endometriozy należy rozważyć włączenie do terapii estrogenowej również progestagenów, jeśli istnieje podejrzenie pozostawienia szczątkowych ognisk endometriozy, ze względu na ryzyko transformacji przedrakowej lub rakowej pod wpływem stymulacji estrogenowej.¹¹

Rak piersi

Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej lub monoterapii estrogenowej. Ryzyko to zależy od czasu trwania leczenia.¹²

Terapia złożona estrogenowo-progestagenowa: Randomizowane badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza badań prospektywnych potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi w przypadku stosowania złożonej terapii hormonalnej, które staje się widoczne po około 3 (1-4) latach stosowania.¹³

Monoterapia estrogenowa: Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogeny. Większość badań obserwacyjnych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka, które jest mniejsze niż u pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową.¹⁴

Metaanaliza szeroko zakrojonych badań wykazała, że po przerwaniu HTZ dodatkowe ryzyko stopniowo maleje, a czas powrotu do poziomu wyjściowego zależy od czasu trwania terapii. Jeśli HTZ stosowano ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.¹⁵

Hormonalna terapia zastępcza, zwłaszcza złożona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczną wykrywalność raka piersi.¹⁶

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z rozległej metaanalizy sugerują nieznacznie podwyższone ryzyko u kobiet stosujących HTZ w postaci monoterapii estrogenowej lub terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej. Ryzyko to ujawnia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się po zakończeniu leczenia.¹⁷

Niektóre inne badania, w tym WHI, wskazują, że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem rozwoju raka jajnika.¹⁸

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną. Ryzyko to jest najwyższe w pierwszym roku terapii.¹⁹

Pacjentki z ŻChZZ lub rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie mają zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może dodatkowo podwyższać to ryzyko, dlatego u tych pacjentek terapia jest przeciwwskazana.²⁰

Do uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą:

• Stosowanie estrogenów
• Zaawansowany wiek
• Rozległe zabiegi chirurgiczne
• Długotrwałe unieruchomienie
• Otyłość (BMI >30 kg/m²)
• Ciąża i/lub okres poporodowy
• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• Nowotwory złośliwe^{30 kg/m2), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ.”>21}

Nie ma jednoznacznych danych co do wpływu żylaków na ryzyko ŻChZZ.²²

W przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych, zwłaszcza związanych z długotrwałym unieruchomieniem, zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania HTZ na 4-6 tygodni przed operacją. Leczenia nie należy wznawiać do czasu pełnego powrotu pacjentki do aktywności fizycznej.²³

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można rozważyć badania przesiewowe, po dokładnym omówieniu ograniczeń takiego postępowania. Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe współistniejące z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone), HTZ jest przeciwwskazana.²⁴

U pacjentek przyjmujących przewlekle leki przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.²⁵

W przypadku wystąpienia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie Divigel 0,1%. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów sugerujących zakrzepicę, takich jak bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej czy zaburzenia oddychania.²⁶

Choroba wieńcowa

Brak jest dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających ochronne działanie HTZ w zapobieganiu zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez, niezależnie od tego, czy stosowano terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową czy monoterapię estrogenową.²⁷

Terapia złożona estrogenowo-progestagenowa: Względne ryzyko rozwoju choroby wieńcowej w trakcie stosowania złożonej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Ponieważ wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej silnie zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej związanych ze stosowaniem estrogenów i progestagenów jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale wzrasta z wiekiem.²⁸

Monoterapia estrogenowa: Dane z randomizowanych badań kontrolowanych nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogeny.²⁹

Udar niedokrwienny mózgu

Zarówno złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, jak i monoterapia estrogenowa wiążą się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani z czasem od wystąpienia menopauzy. Jednak ze względu na silną zależność ryzyka podstawowego udaru mózgu od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem.³⁰

Inne stany wymagające uwagi

Estrogeny a zatrzymanie płynów: Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają ścisłego monitorowania.³¹

Hipertriglicerydemia: Kobiety z hipertriglicerydemią wymagają ścisłego nadzoru podczas substytucji estrogenów lub HTZ, ponieważ w rzadkich przypadkach opisywano znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy podczas leczenia estrogenami, prowadzące do zapalenia trzustki.³²

Obrzęk naczynioruchowy: Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.³³

Wpływ na funkcje tarczycy: Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do wzrostu całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, mierzonego za pomocą PBI, T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych frakcji T4 i T3 pozostają niezmienione.³⁴

Wpływ na inne białka wiążące: Estrogeny mogą również zwiększać stężenie innych białek wiążących w osoczu, jak globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG) i globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów pozostają niezmienione. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substratu angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).³⁵

Ostuda: W niektórych przypadkach może wystąpić ostuda, szczególnie u kobiet z ostudą ciężarnych w wywiadzie. Pacjentki z predyspozycją do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania HTZ.³⁶

Funkcje poznawcze: HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet powyżej 65 roku życia, które rozpoczynają ciągłe leczenie HTZ (złożone lub zawierające wyłącznie estrogeny).³⁷

Antykoncepcja i interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Divigel 0,1% nie jest środkiem antykoncepcyjnym. W przypadku konieczności stosowania antykoncepcji należy zalecić pacjentce inną, niehormonalną metodę zapobiegania ciąży.³⁸

Zwiększenie aktywności AlAT podczas leczenia przeciwwirusowego: W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych z powodu zakażenia HCV produktami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez, a także glekaprewirem/pibrentaswirem, zaobserwowano istotnie częstsze zwiększenie aktywności AlAT (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy) u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol. U pacjentek przyjmujących inne estrogeny, w tym estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u osób nieprzyjmujących estrogenów. Ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania innych estrogenów niż etynyloestradiol, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych schematów leczenia przeciwwirusowego.³⁹

Substancje pomocnicze – potencjalne zagrożenia

Divigel 0,1% zawiera glikol propylenowy oraz alkohol etylowy, które mogą powodować działania niepożądane:

• Jedna dawka 0,5 g zawiera 62,5 mg glikolu propylenowego
• Jedna dawka 1,0 g zawiera 125 mg glikolu propylenowego
• Jedna dawka 1,5 g zawiera 187,5 mg glikolu propylenowego
• Jedna dawka 0,5 g zawiera 271 mg alkoholu etylowego
• Jedna dawka 1,0 g zawiera 585 mg alkoholu etylowego
• Jedna dawka 1,5 g zawiera 835 mg alkoholu etylowego

Alkohol etylowy może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.⁴⁰