Specjalne ostrzeżenia
Divigel 0,1%

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Divigel 0,1%

Prawidłowa implementacja hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) wymaga szczegółowej oceny korzyści i ryzyk związanych z leczeniem. Leczenie objawów pomenopauzalnych należy wdrażać wyłącznie wtedy, gdy objawy negatywnie wpływają na jakość życia pacjentki. Konieczna jest coroczna ponowna ocena bilansu korzyści i ryzyka, a kontynuacja terapii powinna mieć miejsce tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. W przypadku przedwczesnej menopauzy, pomimo ograniczonych danych dotyczących ryzyka stosowania HTZ, stosunek korzyści do ryzyka może być korzystniejszy u młodszych kobiet niż u starszych pacjentek.¹

Badania lekarskie i monitorowanie pacjentek

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ niezbędne jest przeprowadzenie pełnego wywiadu lekarskiego, uwzględniającego również wywiad rodzinny. Badanie fizykalne, obejmujące ocenę miednicy mniejszej i piersi, należy ukierunkować na informacje z wywiadu oraz potencjalne przeciwwskazania i ostrzeżenia. W trakcie terapii zaleca się regularne kontrole, których częstotliwość i charakter powinny być indywidualnie dostosowane do pacjentki. Kobiety należy poinformować o konieczności zgłaszania lekarzowi lub pielęgniarce wszelkich zmian w obrębie piersi. Odpowiednie badania diagnostyczne, w tym mammografię, powinny być wykonywane zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki.²

Stany wymagające szczególnego monitorowania

W przypadku występowania lub wcześniejszego rozpoznania wymienionych poniżej stanów, a także jeśli uległy one nasileniu w trakcie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga ścisłego nadzoru. Należy mieć na uwadze, że te stany mogą nawrócić lub ulec zaostrzeniu podczas leczenia produktem Divigel 0,1%. Do stanów tych należą:

• Mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza
• Wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby)
• Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez
• Kamica pęcherzyka żółciowego
• Migrena lub (silne) bóle głowy
• Toczeń rumieniowaty układowy
• Rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie
• Padaczka
• Astma
• Otoskleroza
• Obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny lub nabyty)

Wymienione powyżej stany mogą stanowić czynniki wymagające wzmożonej uwagi i regularnej kontroli w trakcie stosowania HTZ z użyciem produktu Divigel 0,1%.³

Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia

Leczenie produktem Divigel 0,1% należy niezwłocznie przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach:

• Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby
• Istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• Nawrót bólów głowy typu migrenowego
• Ciąża

Każda z tych sytuacji wymaga natychmiastowego przerwania terapii i konsultacji lekarskiej.⁴

Ryzyko chorób nowotworowych związanych ze stosowaniem HTZ

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania samych estrogenów. Zaobserwowano 2-12-krotny wzrost ryzyka raka endometrium w porównaniu z kobietami niestosującymi estrogenów, zależnie od czasu trwania terapii i dawki. Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat.⁵

Dla zminimalizowania tego ryzyka, u kobiet z zachowaną macicą zaleca się dodatkowe zastosowanie progestagenów, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen. Takie postępowanie istotnie zmniejsza ryzyko związane ze stosowaniem preparatów zawierających wyłącznie estrogen.⁶

W pierwszych miesiącach terapii mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia. Jeżeli nieregularności pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu produktu, konieczne jest zbadanie ich przyczyny, co może wiązać się z wykonaniem biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym.⁷

U kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, jeśli wiadomo że mają jej szczątkowe ogniska, należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej, ponieważ stymulacja estrogenowa może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w tych ogniskach.⁸

Rak piersi

Dane kliniczne i epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu, lub samego estrogenu. Poziom ryzyka zależny jest od czasu trwania leczenia.⁹

W przypadku leczenia złożonymi preparatami zawierającymi estrogen i progestagen, randomizowane badanie WHI (Women’s Health Initiative) oraz metaanaliza badań prospektywnych potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi, które uwidacznia się po około 3 (1-4) latach stosowania.¹⁰

Natomiast badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, chociaż w większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, mniejsze niż u kobiet stosujących terapię skojarzoną estrogen-progestagen.¹¹

Szeroko zakrojona metaanaliza wykazała, że po zakończeniu stosowania HTZ dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu wyjściowego zależy od czasu trwania terapii. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.¹²

Należy również pamiętać, że HTZ, szczególnie estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość mammograficzną piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania nowotworów piersi.¹³

Nowotwór jajnika

Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane z dużej metaanalizy epidemiologicznej wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko zachorowania, które pojawia się w ciągu 5 lat stosowania HTZ i zmniejsza się po jej odstawieniu, zarówno w przypadku samych estrogenów, jak i skojarzenia estrogenów z progestagenami.¹⁴

Warto podkreślić, że niektóre inne badania, w tym badanie WHI, sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.¹⁵

Ryzyko chorób układu krążenia związanych ze stosowaniem HTZ

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), obejmującej zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną. Ryzyko jest szczególnie wysokie w pierwszym roku stosowania terapii.¹⁶

U pacjentek z ŻChZZ lub rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u takich pacjentek.¹⁷

Do uznanych czynników ryzyka ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m²), ciąża i/lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy oraz nowotwory złośliwe. Nie ma pełnej zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ.¹⁹

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe po starannym omówieniu jego ograniczeń. Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe współwystępujące z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone), HTZ jest przeciwwskazana.²⁰

U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.²¹

Jeżeli po rozpoczęciu leczenia produktem Divigel 0,1% rozwinie się ŻChZZ, należy natychmiast odstawić lek. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy, takich jak bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej czy zaburzenia oddychania.²²

Choroba wieńcowa

Dotychczasowe randomizowane badania kliniczne nie dostarczyły dowodów potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, stosujących złożoną HTZ zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.²³

W przypadku złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej, ryzyko względne choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej silnie zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej związanych ze stosowaniem estrogenu i progestagenu jest bardzo mała u zdrowych kobiet w okresie okołomenopauzalnym, ale zwiększa się wraz z wiekiem.²⁴

Dane z randomizowanych badań nie wykazały natomiast zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogenową HTZ.²⁵

Udar niedokrwienny mózgu

Zarówno złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, jak i monoterapia estrogenowa wiążą się z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Chociaż ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani z upływem czasu od wystąpienia menopauzy, to z uwagi na zależność wyjściowego ryzyka udaru od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem.²⁶

Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności

Wpływ na parametry metaboliczne i funkcje narządów

Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają ścisłego monitorowania.²⁷

Kobiety z hipertriglicerydemią powinny być uważnie monitorowane podczas substytucji estrogenów lub HTZ, ponieważ rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy podczas leczenia estrogenami, prowadzące do zapalenia trzustki.²⁸

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.²⁹

Estrogeny wpływają na funkcje tarczycy, zwiększając stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, mierzonych za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 lub T3. Wychwyt T3 na żywicy zmniejsza się, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych frakcji T4 i T3 pozostają niezmienione.³⁰

Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, jak globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG) i globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów pozostają niezmienione. Może także dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).³¹

U kobiet z tendencją do ostudy (chloasma) zaleca się minimalne wystawianie ciała na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas stosowania HTZ.³²

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych, a badania wskazują na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczynają ciągłe leczenie HTZ złożonymi preparatami lub zawierającymi wyłącznie estrogeny.³³

Należy podkreślić, że Divigel 0,1% nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeśli pacjentka wymaga antykoncepcji, należy zalecić inną niehormonalną metodę zapobiegania ciąży.³⁴

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

U pacjentek leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a także glekaprewirem/pibrentaswirem, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Chociaż zwiększenie aktywności AlAT występowało znacząco częściej u kobiet stosujących etynyloestradiol, u pacjentek przyjmujących inne estrogeny, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących estrogenów. Ze względu na ograniczone dane należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z produktem Divigel 0,1%.³⁵

Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci

Estradiol w postaci żelu może zostać przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, będące następstwem niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci żelu. W większości przypadków objawy ustępowały po ustaniu narażenia na estradiol.³⁶

Należy poinformować pacjentki o konieczności:

• niedopuszczania do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry, na który naniesiono lek, oraz przykrywania miejsca aplikacji odzieżą w razie potrzeby. W przypadku kontaktu należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem;
• konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia u dziecka objawów, które mogą świadczyć o narażeniu na działanie estradiolu (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe).³⁷

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Divigel 0,1% zawiera od 62,5 mg do 187,5 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 0,5-1,5 g.³⁸

Produkt zawiera również od 271 mg do 835 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 0,5-1,5 g, co może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.³⁹