Działania niepożądane leku Divigel 0,1%

Divigel 0,1% zawiera estradiol w postaci estradiolu półwodnego, dostępny w saszetkach zawierających 0,5 mg/0,5 g lub 1,0 mg/1,0 g żelu. Jest to lek stosowany w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), którego stosowanie wiąże się z szeregiem potencjalnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych działań, ich częstości występowania oraz potencjalnych zagrożeń zdrowotnych.¹

Charakterystyka ogólna bezpieczeństwa

Działania niepożądane leku Divigel 0,1% odnotowano w trzech badaniach klinicznych fazy III obejmujących 611 kobiet. Wystąpienie działań niepożądanych jest spodziewane u około 76% pacjentek. W badaniach klinicznych u ponad 10% pacjentek zaobserwowano reakcje w miejscu podania i ból piersi. W początkowym okresie leczenia (pierwsze miesiące) mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne, plamienia oraz dolegliwości ze strony piersi, które zazwyczaj mają charakter przejściowy i ustępują w trakcie kontynuacji terapii.^{10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane: reakcje w miejscu podania i ból piersi.”>2}

Lista działań niepożądanych według układów

Działania niepożądane związane z podawaniem estradiolu na skórę zostały sklasyfikowane według układów i narządów zgodnie z klasyfikacją MedDRA. Poniżej przedstawiono szczegółowy wykaz tych działań.³

* Dotyczy działań zgłaszanych w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), na podstawie tych wyników nie można jednoznacznie określić, czy są to działania występujące niezbyt często czy rzadko.⁴

Poważne powikłania związane z hormonalną terapią zastępczą

Ryzyko raka piersi

Stosowanie HTZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi. Ryzyko to różni się w zależności od typu terapii – terapia zawierająca wyłącznie estrogeny (jak Divigel) wiąże się z mniejszym ryzykiem niż terapia skojarzona estrogen-progestagen.⁵

Metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych wykazała następujące dane:⁶

• U kobiet w wieku 50 lat z BMI równym 27 kg/m²:
  • Wyjściowa zapadalność na raka piersi w okresie 5 lat: 13,3 na 1000 kobiet
  • Przy stosowaniu wyłącznie estrogenowej HTZ: współczynnik ryzyka 1,2, dodatkowe 2,7 przypadku na 1000 kobiet
  • Przy stosowaniu złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ: współczynnik ryzyka 1,6, dodatkowe 8,0 przypadków na 1000 kobiet

Po 10 latach leczenia ryzyko jeszcze wzrasta:⁷

• U kobiet w wieku 50 lat z BMI równym 27 kg/m²:
  • Wyjściowa zapadalność na raka piersi w okresie 10 lat: 26,6 na 1000 kobiet
  • Przy stosowaniu wyłącznie estrogenowej HTZ: współczynnik ryzyka 1,3, dodatkowe 7,1 przypadku na 1000 kobiet
  • Przy stosowaniu złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ: współczynnik ryzyka 1,8, dodatkowe 20,8 przypadków na 1000 kobiet

Ryzyko raka endometrium

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ (jak Divigel bez dodatku progestagenów) znacząco zwiększa ryzyko raka endometrium. Ryzyko podstawowe wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet niestosujących HTZ.⁸

W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, badania epidemiologiczne wykazały zwiększenie ryzyka od 5 do nawet 55 dodatkowych przypadków raka endometrium na każde 1000 kobiet w wieku 50-65 lat.⁹

Dodanie progestagenu do terapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w cyklu może skutecznie zapobiegać temu zwiększonemu ryzyku.¹⁰

Ryzyko nowotworu jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny (jak Divigel) wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56) u kobiet aktualnie stosujących HTZ.¹¹

U kobiet w wieku 50-54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących, podczas gdy wśród kobiet niestosujących HTZ w tym samym wieku nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.¹²

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. To powikłanie występuje ze zwiększoną częstością w pierwszym roku stosowania HTZ.¹³

Dane z badań WHI pokazują, że w grupie wiekowej 50-59 lat:¹⁴

• Dla wyłącznie estrogenowej HTZ (podobnej do Divigel):
  • Podstawowa zachorowalność: 7 na 1000 kobiet w okresie 5 lat
  • Wskaźnik ryzyka: 1,2 (0,6-2,4)
  • Dodatkowe przypadki: 1 na 1000 kobiet stosujących
• Dla złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ:
  • Podstawowa zachorowalność: 4 na 1000 kobiet w okresie 5 lat
  • Wskaźnik ryzyka: 2,3 (1,2-4,3)
  • Dodatkowe przypadki: 5 na 1000 kobiet stosujących

Ryzyko udaru mózgu

Leczenie wyłącznie estrogenowe (jak Divigel) wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To ryzyko względne nie zależy od wieku ani czasu stosowania, jednak ponieważ wyjściowe ryzyko silnie wiąże się z wiekiem, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta z wiekiem.¹⁵

Badania WHI pokazują, że w grupie wiekowej 50-59 lat:¹⁶

• Podstawowa zachorowalność: 8 na 1000 kobiet w okresie 5 lat
• Wskaźnik ryzyka: 1,3 (1,1-1,6)
• Dodatkowe przypadki: 3 na 1000 kobiet stosujących HTZ

Inne powikłania związane z HTZ

Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, przy stosowaniu HTZ (w tym Divigelu) obserwowano też:¹⁷

• Zawał mięśnia sercowego – ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe u osób stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat
• Chorobę pęcherzyka żółciowego
• Choroby skóry i tkanki podskórnej – ostuda, rumień wielopostaciowy
• Zwiększone ryzyko otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu kluczowe jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁸