Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dexilant 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dexilant

Przedkliniczne dane dotyczące dekslanzoprazolu, zawartego w kapsułkach o zmodyfikowanym uwalnianiu Dexilant, oparte są na szeregu konwencjonalnych badań, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę farmakologiczną bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa.¹

Charakterystyka dekslanzoprazolu

Dekslanzoprazol jest enancjomerem R lanzoprazolu, który stanowi główny składnik krążący w osoczu po podaniu lanzoprazolu zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Z uwagi na ten fakt, ocena rakotwórczości dekslanzoprazolu opiera się głównie na wynikach badań przeprowadzonych dla lanzoprazolu (racemicznej mieszaniny enancjomerów R i S).²

Badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach, lanzoprazol powodował hiperplazję komórek ECL (enterochromaffinopodobnych) żołądka zależną od dawki oraz rakowiaka komórek ECL żołądka. Zmiany te występowały na tle hipergastrynemii wywołanej zahamowaniem wydzielania kwasu. Dodatkowo zaobserwowano metaplazję jelitową oraz hiperplazję i łagodne nowotwory wywodzące się z komórek Leydiga w jądrach. Po 18 miesiącach leczenia odnotowano zanik siatkówki. Co istotne, takich zmian nie zaobserwowano u małp, psów ani myszy.³

Badania rakotwórczości na myszach wykazały zależną od dawki hiperplazję komórek ECL żołądka, a także nowotwory wątroby i gruczolaka sieci jądra.⁴

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało w pełni wyjaśnione.⁵

Badania genotoksyczności

Ocena genotoksyczności lanzoprazolu wykazała wyniki dodatnie w teście Amesa oraz teście aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach w warunkach in vitro. Jednakże lanzoprazol nie wykazał działania genotoksycznego w kilku innych testach, w tym:

• teście nieplanowanej syntezy DNA (UDS – unscheduled DNA synthesis) w hepatocytach szczurów ex vivo
• teście mikrojądrowym u myszy in vivo
• teście aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego szczurów⁶

Dla samego dekslanzoprazolu przeprowadzono również badania genotoksyczności, które wykazały dodatni wynik w teście Amesa oraz teście aberracji chromosomowych w komórkach płuc chomika chińskiego w warunkach in vitro. Natomiast dekslanzoprazol miał ujemny wynik w teście mikrojądrowym u myszy in vivo.⁷

Badania wpływu na rozród i rozwój

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na królikach otrzymujących doustne dawki dekslanzoprazolu nawet do 9 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (60 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała (BSA – body surface area) nie wykazały negatywnego działania dekslanzoprazolu na płód.⁸

Dodatkowo, badania wpływu na rozród przeprowadzone z użyciem lanzoprazolu na:

• ciężarnych samicach szczura otrzymujących doustne dawki nawet do 40 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki lanzoprazolu dla ludzi w przeliczeniu na BSA
• ciężarnych samicach królika otrzymujących doustne dawki nawet do 16 razy większe od maksymalnej zalecanej dawki lanzoprazolu dla ludzi w przeliczeniu na BSA

nie wykazały zaburzeń płodności ani negatywnego działania na płód związanego z lanzoprazolem.⁹

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono szereg badań z zastosowaniem lanzoprazolu na młodych szczurach, które odpowiadały populacji dzieci w wieku poniżej 12 lat:

• 8-tygodniowe badanie
• 6-tygodniowe badanie toksykokinetyczne dostosowywania dawki
• badanie wrażliwości rozwojowej

Badania te wykazały zwiększoną częstość występowania zgrubienia zastawki serca. Co istotne, zmiany te cofnęły się lub wykazały tendencję do odwracalności po 4 tygodniach okresu rekonwalescencji bez podawania leku.¹⁰

Zaobserwowano, że młode szczury w wieku poniżej 21 dni po urodzeniu (wiek odpowiadający około 2 latom u ludzi) były bardziej wrażliwe na rozwinięcie się zgrubienia zastawki serca. Margines bezpieczeństwa dotyczący spodziewanej ekspozycji ludzi na dekslanzoprazol mieści się w zakresie od 2 do 3 razy większym niż narażenie w badaniach u nieletnich na podstawie AUC przy:

• poziomie narażenia, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOEL – no-observed-effect level) w 8-tygodniowym badaniu i 6-tygodniowym badaniu toksykokinetycznym dostosowywania dawki
• najniższym poziomie, który wywołuje dające się zaobserwować szkodliwe zmiany (LOEL – lowest-observed-effect level) w badaniu wrażliwości rozwojowej

Należy podkreślić, że znaczenie tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest w pełni poznane.¹¹