Właściwości farmakodynamiczne dekslanzoprazolu

Dekslanzoprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów pompy protonowej (kod ATC: A02BC06). Jest R-enancjomerem lanzoprazolu, działającym jako inhibitor pompy protonowej w żołądku. Substancja ta wykazuje specyficzne, zależne od dawki i odwracalne działanie hamujące na ostatnią fazę wytwarzania kwasu solnego w komórkach okładzinowych żołądka.¹

Mechanizm działania

Dekslanzoprazol działa poprzez wybiórcze hamowanie aktywności ATP-azy H+/K+ w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka. Substancja ta gromadzi się w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych, gdzie ulega aktywacji i reaguje z grupą sulfhydrylową ATP-azy H+/K+, powodując zahamowanie aktywności enzymu. Proces ten blokuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu żołądkowego.²

Aktywność hamująca wydzielanie

Aktywność przeciwwydzielnicza produktu leczniczego Dexilant została dokładnie oceniona w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali 60 mg dekslanzoprazolu lub 30 mg lanzoprazolu raz na dobę przez pięć dni. Wyniki wskazują na skuteczniejsze działanie dekslanzoprazolu w porównaniu do lanzoprazolu:³

• Średnia wartość pH soku żołądkowego wynosiła 4,55 dla Dexilant i 4,13 dla lanzoprazolu
• Średni odsetek czasu w ciągu doby, przez jaki pH soku żołądkowego pozostawało większe od 4 wynosił 71% (17 godzin) dla Dexilant i 60% (14 godzin) dla lanzoprazolu

Powyższe dane wskazują na dłuższe utrzymywanie się efektu przeciwwydzielniczego podczas stosowania preparatu Dexilant.⁴

Wpływ na stężenie gastryny w surowicy

Ocena wpływu produktu Dexilant na stężenie gastryny w surowicy była prowadzona u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych przez okres do 12 miesięcy. Zaobserwowano, że podczas leczenia dawkami 30 mg i 60 mg następowało zwiększenie średniego stężenia gastryny na czczo w stosunku do wartości wyjściowych. U pacjentów leczonych powyżej 6 miesięcy, średnie stężenie gastryny w surowicy zwiększało się w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a następnie pozostawało na stałym poziomie przez pozostałą część okresu leczenia. Po zakończeniu kuracji, stężenie gastryny wracało do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca.⁵

Wpływ na stężenie chromograniny A

Podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej, w tym dekslanzoprazolem, stężenie gastryny w surowicy zwiększa się w odpowiedzi na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Równolegle dochodzi do zwiększenia stężenia chromograniny A (CgA) z powodu zmniejszenia kwasowości wewnątrzżołądkowej. Należy pamiętać, że podwyższone stężenie CgA może zakłócać badania diagnostyczne wykonywane w kierunku guzów neuroendokrynnych.⁶

Z tego powodu zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami pompy protonowej na okres od 5 do 2 tygodni przed planowanym pomiarem stężenia CgA, co pozwala na powrót tego parametru do zakresu referencyjnego, jeśli był on fałszywie podwyższony w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej.⁷

Wpływ na komórki enterochromafinopodobne

Analizy próbek biopsyjnych żołądka, pobranych od pacjentów leczonych produktem Dexilant w dawkach 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez okres do 12 miesięcy, nie wykazały hiperplazji komórek enterochromafinopodobnych (ECL), co potwierdza bezpieczeństwo długoterminowego stosowania leku w kontekście potencjalnego ryzyka rozrostu tych komórek.⁸

Wpływ na repolaryzację serca

Przeprowadzono specjalistyczne badanie oceniające potencjalny wpływ produktu Dexilant na długość odstępu QT/QTc w zapisie elektrokardiograficznym u zdrowych dorosłych ochotników. Wykazano, że Dexilant w dawkach 90 mg lub 300 mg nie powodował opóźnienia repolaryzacji serca w porównaniu do placebo. Dla kontrastu, preparat kontrolny (moksyfloksacyna) spowodował statystycznie istotne wydłużenie średnich maksymalnych i skorygowanych względem czasu odstępów QT/QTc w porównaniu z placebo.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku

Skuteczność produktu Dexilant w leczeniu nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku oceniano w dwóch 8-tygodniowych, wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z endoskopowo potwierdzonym nadżerkowym refluksowym zapaleniem przełyku. Ciężkość choroby klasyfikowano zgodnie z systemem Los Angeles (stopnie A-D). W badaniach uczestniczyło łącznie 4092 pacjentów w wieku od 18 do 90 lat (mediana wieku 48 lat), z czego 54% stanowili mężczyźni.¹⁰

Wyjściowo, 71% pacjentów miało nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku stopnia A i B (łagodne), a 29% pacjentów nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku stopnia C i D (umiarkowane do ciężkiego).¹¹

Wyniki badań wykazały, że po 8 tygodniach leczenia produktem Dexilant w dawce 60 mg wyleczono 92,3% do 93,1% pacjentów, w porównaniu do 86,1% do 91,5% w przypadku lanzoprazolu w dawce 30 mg. W obu badaniach potwierdzono równoważność terapeutyczną, nie wykazując jednak przewagi statystycznej w testach log-rang.¹²

Po 4 tygodniach leczenia, wskaźniki wyleczenia określone przy użyciu metody tabeli przeżywalności wynosiły 77,0% do 80,1% dla Dexilant 60 mg, wobec 76,5% do 77,0% dla lanzoprazolu w dawce 30 mg.¹³

W podgrupie pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadżerkowym refluksowym zapaleniem przełyku (drugorzędowy punkt końcowy), wskaźniki wyleczenia po 8 tygodniach w pierwszym badaniu wynosiły 88,9% dla Dexilant 60 mg i 74,5% dla lanzoprazolu 30 mg. Różnica ta była istotna statystycznie (p=0,011). W drugim badaniu wskaźniki te wynosiły odpowiednio 87,6% i 87,7%, bez istotności statystycznej różnicy.¹⁴

Dodatkowo oceniano skuteczność Dexilant w dawce 90 mg, jednak nie stwierdzono dodatkowych korzyści terapeutycznych w porównaniu do dawki 60 mg.¹⁵

Leczenie podtrzymujące nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku

Efektywność leczenia podtrzymującego oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci skutecznie wyleczeni z nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku, co potwierdzono endoskopowo. Utrzymanie wyleczenia i złagodzenie objawów oceniano przez 6 miesięcy przy stosowaniu produktu Dexilant w dawce 30 mg lub 60 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo. Badanie objęło 445 pacjentów w wieku od 18 do 85 lat (mediana wieku 49 lat), z czego 52% stanowiły kobiety.¹⁶

Analiza tabeli przeżywalności po 6 miesiącach wykazała statystycznie istotnie wyższe wskaźniki utrzymania wyleczenia refluksowego zapalenia przełyku dla Dexilant w dawce 30 mg (74,9%) i 60 mg (82,5%) w porównaniu do placebo (27,2%) (p < 0,00001).<sup data-drug="Dexilant" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy zastosowaniu analizy tabeli przeżywalności, w Miesiącu 6 wykazano statystycznie istotnie większe wskaźniki utrzymywania wyleczenia refluksowego zapalenia przełyku dla produktu leczniczego DEXILANT w dawce 30 mg i 60 mg (odpowiednio 74,9% i 82,5%) niż dla placebo (27,2%) (p 17

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z cięższą postacią nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku (stopień C lub D) przed wyleczeniem, gdzie także wykazano statystycznie istotnie wyższy odsetek utrzymania wyleczenia po 6 miesiącach dla Dexilant 30 mg i 60 mg w porównaniu do placebo.¹⁸

Ważnym aspektem badania była ocena kontroli objawów. Zarówno Dexilant w dawce 30 mg, jak i 60 mg, zapewniał statystycznie istotnie (p < 0,00001) większy odsetek ustąpienia zgagi w okresie leczenia. Mediana odsetka dni bez zgagi przez 24 godziny wynosiła 96,1% dla Dexilant 30 mg, 90,9% dla Dexilant 60 mg i zaledwie 28,6% dla placebo. Mediana odsetka nocy bez zgagi wynosiła odpowiednio 98,9%, 96,2% i 71,7%.<sup data-drug="Dexilant" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przy stosowaniu produktu leczniczego DEXILANT w dawce 30 mg i 60 mg uzyskano statystycznie istotnie (p 19

Drugie badanie (n = 451) porównujące skuteczność Dexilant w dawce 60 mg i 90 mg z placebo wykazało podobne wyniki w zakresie utrzymania wyleczenia i łagodzenia zgagi dla dawki 60 mg jak w pierwszym badaniu. Potwierdzono również, że dawka 90 mg nie zapewnia dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu z dawką 60 mg.²⁰

Nienadżerkowa objawowa postać GERD

Skuteczność produktu Dexilant w leczeniu nienadżerkowej objawowej postaci choroby refluksowej przełyku (GERD) oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z randomizacją, trwającym 4 tygodnie. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem objawowej postaci GERD, u których zgaga stanowiła główny objaw występujący przez co najmniej 6 miesięcy, z częstotliwością minimum 4 z 7 dni bezpośrednio poprzedzających randomizację, przy jednoczesnym braku nadżerek przełyku potwierdzonym badaniem endoskopowym. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Dexilant w dawce 30 mg, 60 mg lub placebo raz na dobę. Badanie objęło 947 pacjentów w wieku od 18 do 86 lat (mediana wieku 48 lat), z czego 71% stanowiły kobiety.²¹

Wyniki ocen pacjentów prowadzonych przez 4 tygodnie wykazały, że Dexilant w dawce 30 mg zapewniał statystycznie istotnie większy odsetek dni bez zgagi przez 24 godziny (54,9%) i nocy bez zgagi (80,8%) w porównaniu do placebo (odpowiednio 18,5% i 51,7%). Większy odsetek pacjentów stosujących Dexilant w dawce 30 mg uzyskał 24-godzinne okresy bez zgagi w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto, zbadano również dawkę 60 mg produktu Dexilant, jednak nie wykazano, aby zapewniała ona dodatkowe korzyści w porównaniu do dawki 30 mg.²²

W drugim wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją oceniano skuteczność produktu Dexilant w leczeniu pacjentów z nocną zgagą i zaburzeniami snu związanymi z GERD. Badanie obejmowało pacjentów, którzy zgłaszali te dolegliwości przez co najmniej 3 z 7 nocy bezpośrednio poprzedzających randomizację. Uczestnicy zostali przydzieleni losowo do grupy przyjmującej Dexilant w dawce 30 mg lub placebo raz na dobę. Do badania włączono 305 pacjentów w wieku od 18 do 66 lat (mediana wieku 45 lat), z czego 63,9% stanowiły kobiety. Dexilant w dawce 30 mg zapewnił statystycznie istotnie większy odsetek nocy bez zgagi (73,1%) w porównaniu do placebo (35,7%), zgodnie z ocenami pacjentów prowadzonymi przez 4 tygodnie.²³

W trzecim wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą pojedynczo zaślepionej próby oceniano skuteczność produktu Dexilant u pacjentów z objawową postacią GERD, których objawy były wcześniej dobrze kontrolowane przy stosowaniu inhibitora pompy protonowej (PPI) dwa razy na dobę. 178 pacjentów zostało przestawionych na Dexilant w dawce 30 mg (rano) i placebo (wieczorem) przez 6 tygodni. Dobra kontrola objawów definiowana była jako średnia tygodniowa liczba epizodów zgagi ≤ 1 w ciągu określonych tygodni okresu obserwacji. Do analizy włączono 142 pacjentów w wieku od 22 do 90 lat (mediana wieku 53 lat), z czego 56% stanowiły kobiety. Wyniki wykazały, że po zmianie schematu leczenia z PPI stosowanego dwa razy na dobę na Dexilant 30 mg raz na dobę, u 88% pacjentów zgaga pozostawała dobrze kontrolowana.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Leczenie nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku u młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Dexilant w dawce 60 mg raz na dobę przez 8 tygodni oceniano w wieloośrodkowym badaniu z udziałem 62 pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat, średnia wieku 15 lat, 61% płci męskiej) z udokumentowaną trwającą co najmniej 3 miesiące chorobą refluksową przełyku oraz potwierdzonym endoskopowo nadżerkowym refluksowym zapaleniem przełyku. Przed rozpoczęciem badania 96,8% pacjentów miało łagodne nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku (stopień A i B), a 3,2% miało umiarkowane lub ciężkie nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku (stopień C i D) według klasyfikacji Los Angeles. Odsetek wyleczenia nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku u młodzieży wyniósł 87,9%, co było porównywalne z wynikami uzyskanymi u dorosłych leczonych przez okres do 8 tygodni.²⁵

Po początkowym 8-tygodniowym okresie leczenia, pacjentów z potwierdzonym endoskopowo wyleczeniem nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku randomizowano do grupy otrzymującej Dexilant w dawce 30 mg lub placebo, raz dziennie przez kolejne 16 tygodni. U 82% pacjentów leczonych produktem Dexilant w dawce 30 mg utrzymano wygojenie przez cztery miesiące terapii (potwierdzone endoskopowo), w porównaniu do 58% w grupie placebo.²⁶

W 16-tygodniowym okresie leczenia podtrzymującego u pacjentów przyjmujących Dexilant w dawce 30 mg średni odsetek 24-godzinnych okresów bez zgagi wynosił 86,6% w porównaniu do 68,1% pacjentów z grupy placebo. Wyniki dotyczące utrzymania wyleczenia i uwolnienia od zgagi były porównywalne z analogicznymi wynikami uzyskanymi u dorosłych.²⁷

Nienadżerkowa objawowa postać choroby refluksowej przełyku u młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Dexilant w dawce 30 mg raz na dobę przez 4 tygodnie oceniano w niekontrolowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 104 pacjentów w wieku młodzieńczym z nienadżerkową objawową postacią choroby refluksowej przełyku. Uczestnicy mieli udokumentowane objawy choroby refluksowej przełyku trwające co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym, zgłaszali występowanie zgagi przez co najmniej 3 z 7 dni w okresie przesiewowym, a wyniki badania endoskopowego wykluczały obecność nadżerek przełyku. Wiek pacjentów wynosił od 12 do 17 lat (średnia wieku 15 lat), a 70% stanowiły osoby płci żeńskiej. W czasie 4-tygodniowego okresu leczenia średni odsetek 24-godzinnych okresów bez zgagi wynosił 47,3%, co było porównywalne z wynikami uzyskanymi u dorosłych.²⁸

* statystycznie istotna różnica w porównaniu z placebo (p<0,00001)