Właściwości farmakokinetyczne dekslanzoprazolu

Produkt leczniczy DEXILANT oparty jest na technologii podwójnego opóźnionego uwalniania, która zapewnia charakterystyczny profil stężenia dekslanzoprazolu w osoczu z dwoma wyraźnymi szczytami. Pierwszy szczyt obserwuje się po 1-2 godzinach od podania, natomiast drugi występuje po 4-5 godzinach od przyjęcia leku.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu DEXILANT w dawce 30 mg lub 60 mg u zdrowych ochotników obserwuje się wzrost średnich wartości Cmax i AUC dekslanzoprazolu proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest w ciągu 4-6 godzin od podania.²

Dystrybucja

Dekslanzoprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym od 96,1% do 98,8% u zdrowych ochotników. Co istotne, stopień wiązania jest niezależny od stężenia leku w zakresie od 0,01 do 20 µg/ml. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu wielokrotnym u pacjentów z objawową postacią GERD wynosi 40,3 l.³

Metabolizm

Dekslanzoprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują procesy utleniania i redukcji, a następnie sprzęgania z siarczanem, glukuronianem i glutationem, prowadząc do powstania nieczynnych metabolitów. Metabolity utleniania powstają przy udziale systemu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP), głównie przez hydroksylację przy udziale CYP2C19 oraz utlenianie do sulfonu za pośrednictwem CYP3A4.⁴

CYP2C19 jest polimorficznym izoenzymem wątrobowym, występującym w trzech fenotypach różniących się tempem metabolizmu substratów:

• pacjenci z intensywnym metabolizmem (*1/*1)
• pacjenci ze średnim metabolizmem (*1/mutacja)
• pacjenci ze słabym metabolizmem (mutacja/mutacja)

Ogólnoustrojowa ekspozycja na dekslanzoprazol jest większa u pacjentów z pośrednim i słabym metabolizmem. Niezależnie od fenotypu metabolizmu CYP2C19, dekslanzoprazol jest głównym substratem krążącym w osoczu.⁵

Główne metabolity dekslanzoprazolu zależą od fenotypu metabolizmu CYP2C19:

• U pacjentów ze średnim i intensywnym metabolizmem CYP2C19: głównym metabolitem w osoczu jest 5-hydroksy-dekslanzoprazol oraz jego glukuronian
• U pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2C19: głównym metabolitem w osoczu jest metabolit sulfonowy

⁶

Eliminacja

Po podaniu produktu DEXILANT dekslanzoprazol w postaci niezmienionej nie jest wydalany z moczem. W badaniach z użyciem dekslanzoprazolu znakowanego izotopem 14C u zdrowych ochotników wykazano, że około 50,7% podanego izotopu zostało wydalone z moczem, a 47,6% ze stolcem. Pozorny klirens dekslanzoprazolu u zdrowych ochotników wynosił od 11,4 do 11,6 l/godz. po podaniu odpowiednio 30 lub 60 mg raz na dobę przez 5 dni.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka dekslanzoprazolu ma charakter liniowy. Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek dobowych od 30 do 120 mg dekslanzoprazolu zdrowym ochotnikom, średnie wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w całym badanym zakresie. Farmakokinetyka substancji jest niezależna zarówno od dawki, jak i czasu.⁸

Szacowany końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi około 1-2 godzin. Ze względu na krótki okres półtrwania, obserwuje się brak lub jedynie nieznaczną kumulację substancji czynnej po podawaniu dekslanzoprazolu raz na dobę. Potwierdzają to podobne wartości Cmax i AUC po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu w schemacie raz na dobę w stanie stacjonarnym.⁹

Wpływ posiłków

Produkt leczniczy DEXILANT może być przyjmowany niezależnie od posiłków i terminów posiłków. W badaniach oceniających wpływ posiłków u zdrowych ochotników przyjmujących DEXILANT wykazano, że spożycie różnego rodzaju posiłków powoduje:

• wzrost wartości Cmax od 12% do 55%
• wzrost wartości AUC od 9% do 37%

w porównaniu do przyjęcia produktu na czczo. Pomimo tych różnic nie zaobserwowano istotnych zmian w zakresie wartości pH treści żołądka.¹⁰

W dodatkowym badaniu wykazano, że podanie 60 mg produktu DEXILANT przed śniadaniem, obiadem, kolacją lub wieczorną przekąską nie ma wpływu na ekspozycję na dekslanzoprazol, ani klinicznie istotnego wpływu na kontrolę pH w świetle żołądka w ciągu doby.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu obejmującym zdrowych ochotników obojga płci, którzy otrzymali jednorazowo, doustnie DEXILANT w dawce 60 mg, końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji dekslanzoprazolu był statystycznie istotnie dłuższy u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych:

• 2,23 godziny u pacjentów w podeszłym wieku
• 1,5 godziny u młodszych pacjentów

Ponadto, u osób w podeszłym wieku stwierdzono większą (o 34,5%) ogólnoustrojową ekspozycję (AUC) na dekslanzoprazol w porównaniu do osób młodszych. Różnice te nie zostały uznane za istotne klinicznie. O ile nie istnieją istotne powody kliniczne, u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować dawki dobowej większej niż 60 mg.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że dekslanzoprazol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, a po podaniu doustnym nie wykrywa się niezmienionej substancji czynnej w moczu, nie przewiduje się zmian w farmakokinetyce dekslanzoprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono specyficznych badań obejmujących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu obejmującym pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymali pojedynczą doustną dawkę 60 mg produktu DEXILANT, ekspozycja (AUC) na związany i niezwiązany dekslanzoprazol w osoczu była około 2 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zwiększona ekspozycja nie wynikała z różnic w wiązaniu z białkami osocza w tych dwóch grupach pacjentów.¹⁴

Rekomendacje dawkowania w zaburzeniach czynności wątroby:

• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu DEXILANT
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: należy rozważyć stosowanie produktu DEXILANT w dawce 30 mg
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: nie przeprowadzono badań w tej grupie; nie zaleca się stosowania dekslanzoprazolu u tych pacjentów

¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dekslanzoprazolu badano u 36 pacjentów z objawową postacią GERD w wieku od 12 do 17 lat w badaniu wieloośrodkowym. Pacjenci byli losowo włączeni do grupy otrzymującej dawkę 30 mg lub 60 mg produktu DEXILANT raz na dobę przez 7 dni. Porównanie parametrów farmakokinetycznych u młodzieży względem osób dorosłych wykazało:

Podsumowując, farmakokinetyka dekslanzoprazolu u pacjentów w wieku 12-17 lat nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych, dorosłych pacjentów.¹⁶

Wpływ płci

W badaniu obejmującym zdrowych ochotników obojga płci, którzy otrzymali pojedynczą dawkę doustną 60 mg produktu DEXILANT, kobiety miały większą (o 42,8%) ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) niż mężczyźni. Pomimo tej różnicy nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w zależności od płci.¹⁷