Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo zbadane i ocenione w populacji 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Zwiększenie ekspozycji na lek (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg stosowanych dwa razy na dobę.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki dazatynibu jest wpływ pokarmu na wchłanianie leku. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że:

• Posiłek bogatotłuszczowy spożyty 30 minut przed podaniem jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu powoduje 14% wzrost średniej wartości AUC³
• Posiłek ubogotłuszczowy spożyty 30 minut przed dawką dazatynibu prowadzi do 21% wzrostu średniej wartości AUC⁴

Warto podkreślić, że obserwowane zmiany w ekspozycji na lek związane z pokarmem nie są klinicznie istotne. Jednakże zmienność ekspozycji na dazatynib różni się w zależności od warunków podania:

• Na czczo: 47% CV (współczynnik zmienności)
• Z posiłkiem ubogotłuszczowym: 39% CV
• Z posiłkiem wysokotłuszczowym: 32% CV⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wskazuje, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z następujących czynników:

• Zmienność w biodostępności: 44% CV (główny czynnik)
• Zmienność osobnicza w biodostępności: 30% CV
• Zmienność osobnicza wartości klirensu: 32% CV⁶

Warto zauważyć, że losowa zmienność ekspozycji nie wpływa istotnie na ogólną skuteczność i bezpieczeństwo terapii dazatynibem.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest znacząca i wynosi 2505 L, z wysokim współczynnikiem zmienności (CV% 93%). Ta duża wartość wskazuje na szeroką dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej, co może mieć znaczenie dla jego działania terapeutycznego w różnych tkankach.⁸

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach mających znaczenie kliniczne charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 96%. Ta właściwość może wpływać na biodostępność leku oraz jego interakcje z innymi substancjami leczniczymi.⁹

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, z udziałem wielu enzymów. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie dazatynibu ([¹⁴C]) u zdrowych ochotników po podaniu dawki 100 mg, lek w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu.¹⁰

Analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności biologicznej w badaniach in vitro sugeruje, że metabolity dazatynibu nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), co ma znaczenie dla potencjalnych interakcji z innymi lekami będącymi induktorami, inhibitorami lub substratami tego enzymu.¹¹

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%).¹²

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], w ciągu 10 dni wydalone zostało około 89% dawki, z następującym rozkładem:

• 85% dawki zostało wydalone z kałem
• 4% dawki zostało wydalone z moczem¹³

Co istotne, dazatynib w formie niezmienionej stanowił:

• 0,1% całości wydalanej z moczem
• 19% całości wydalanej z kałem¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę dazatynibu. W badaniach oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne leku po podaniu jednorazowym zaobserwowano:

* Wartości Cmax i AUC dostosowane do dawki 70 mg, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby

Powyższe dane wskazują na istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne dazatynibu, co może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów z takimi zaburzeniami.¹⁵

Jeśli chodzi o wpływ zaburzeń czynności nerek, to warto podkreślić, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje, że dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może nie być konieczne.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo zbadane również w populacji pediatrycznej. Badania objęły 104 dzieci i młodzież z białaczką lub guzami litymi, w tym:

• 72 pacjentów otrzymujących lek w postaci tabletek
• 32 pacjentów otrzymujących lek w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej¹⁷

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wykazano, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona w obu grupach.¹⁸

Szczegółowe badania farmakokinetyczne dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w różnych schematach dawkowania:

• 60-120 mg/m² pc. raz na dobę
• 50-110 mg/m² pc. dwa razy na dobę¹⁹

Dane z dwóch badań wykazały, że:

• Dazatynib był szybko wchłaniany u dzieci i młodzieży
• Średnia wartość Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) wynosiła od 0,5 do 6 godzin
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych²⁰

Farmakokinetyka dazatynibu w populacji pediatrycznej wykazywała proporcjonalność do dawki, co oznacza zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce leku pomiędzy dziećmi a młodzieżą.²¹

Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania. Symulacje oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić ekspozycję porównywalną z dawką 60 mg/m² pc. Informacja ta jest istotna przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²²