Działania niepożądane
Dasatinib Zentiva 140 mg

Działania niepożądane dazatynibu

Dazatynib, będący inhibitorem kinazy tyrozynowej, stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL), charakteryzuje się specyficznym profilem działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania leku Dasatinib Zentiva na podstawie danych klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych brało udział 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, u których mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia była dłuższa i wynosiła około 60 miesięcy.² Warto zaznaczyć, że profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był generalnie podobny do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego.³

U większości pacjentów leczonych dazatynibem wystąpiły działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 dorosłych pacjentów, u 520 osób (19%) działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia, natomiast w grupie 130 dzieci i młodzieży z CML-CP tylko u 2 pacjentów (1,5%) konieczne było przerwanie terapii z powodu działań niepożądanych.⁴

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej raportowanych działań niepożądanych podczas terapii dazatynibem należą: mielosupresja (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość), wysięk w jamie opłucnej, duszność, bóle głowy, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, wysypka skórna, bóle kostno-mięśniowe, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka i obrzęk twarzy. Wymienione działania niepożądane występują z częstością określaną jako bardzo często (≥1/10).⁵

Porównanie bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują szereg grup pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia była różna w poszczególnych grupach – od 6,2 miesiąca u pacjentów z zaawansowaną CML lub Ph+ ALL do około 60 miesięcy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej.⁶

U dzieci i młodzieży (130 pacjentów z CML-CP) mediana czasu leczenia wynosiła 42,3 miesiąca (zakres 0,1 do 99,6 miesiąca), a ogólny profil bezpieczeństwa był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z wyjątkiem rzadszego występowania powikłań związanych z układem oddechowym.⁷

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych według układów i narządów

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) oraz o częstości nieznanej (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu).<sup data-drug="Dasatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 8

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Mielosupresja jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych dazatynibu, obejmującym niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Neutropenia z gorączką występuje często. Rzadziej obserwuje się powiększenie węzłów chłonnych, limfopenię oraz aplazję układu czerwonokrwinkowego.⁹ Mielosupresja wymaga regularnego monitorowania parametrów morfologii krwi w trakcie leczenia i może wymagać czasowego przerwania terapii lub redukcji dawki leku.

Zaburzenia układu oddechowego

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony układu oddechowego należą wysięk w jamie opłucnej oraz duszność. Często obserwuje się obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc oraz kaszel. Niezbyt często występują nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma i chłonkotok. Do rzadkich powikłań zalicza się zakrzepicę płucną, ostry zespół zaburzeń oddychania i śródmiąższową chorobę płuc.¹⁰ Powikłania płucne mogą być poważne i wymagać szybkiej interwencji medycznej.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występują: biegunka, wymioty, nudności i ból brzucha. Często obserwowane są krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, wzdęcia, zaparcia oraz zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej. Rzadziej występują zapalenie trzustki, wodobrzusze, owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego i inne poważne komplikacje jelitowe.¹¹ W dokumentacji odnotowano także przypadki krwawień z przewodu pokarmowego zakończonych zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka skórna występuje bardzo często u pacjentów leczonych dazatynibem. Często obserwowane są również łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka i nadmierne pocenie się. Do rzadziej występujących reakcji skórnych należą agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji i zmiany pęcherzowe.¹² W rzadkich przypadkach odnotowano poważne reakcje skórne, takie jak leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry i zespół Stevensa-Johnsona.

Zaburzenia serca i naczyń

Często występują zaburzenia serca, w tym zastoinowa niewydolność serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca i kołatanie serca. Niezbyt często obserwuje się zawał serca (czasem zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT, zapalenie osierdzia i arytmie komorowe.¹³

Wśród zaburzeń naczyniowych bardzo często występują krwotoki, często nadciśnienie tętnicze i zaczerwienienie twarzy, a niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył i zakrzepica. Rzadko obserwuje się zakrzepicę żył głębokich, zatorowość i mikroangiopatię zakrzepową.¹⁴

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Do często występujących zaburzeń metabolicznych należą zaburzenia łaknienia i hiperurykemia. Niezbyt często występuje zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia i hipercholesterolemia, a rzadko cukrzyca.¹⁵

Zaburzenia układu nerwowego

Bóle głowy są bardzo częstym neurologicznym działaniem niepożądanym dazatynibu. Często występują neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku i senność. Niezbyt często obserwuje się krwawienie w OUN, omdlenie, drżenia i niepamięć.¹⁶ Rzadkie, lecz poważne powikłania obejmują udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne, drgawki i zapalenie nerwu wzrokowego.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Bóle kostno-mięśniowe występują bardzo często. Często obserwowane są bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa i skurcze mięśni. Niezbyt często raportowano rabdomiolizę, martwicę kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien i zapalenie stawów.¹⁷ U dzieci i młodzieży rzadko może wystąpić opóźnienie zrastania się nasad kości oraz opóźnienie wzrostu.

Zaburzenia ogólne

Do bardzo często występujących zaburzeń ogólnych należą obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka i obrzęk twarzy. Często obserwuje się osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze i złe samopoczucie.¹⁸

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często występuje nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty), a rzadko wstrząs anafilaktyczny.¹⁹

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często występują różnego rodzaju zakażenia (bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne). Często obserwuje się zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes oraz zakażenia przewodu pokarmowego.²⁰ W trakcie leczenia może dojść do posocznicy/sepsy, w tym przypadków zakończonych zgonem. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych dazatynibu wraz z częstością ich występowania i opisem.

Szczególne obszary bezpieczeństwa

Podsumowanie najważniejszych działań niepożądanych

Podczas terapii dazatynibem szczególną uwagę należy zwrócić na następujące kluczowe działania niepożądane ze względu na ich częstość występowania i potencjalną ciężkość:

• Mielosupresja – podstawowe i bardzo częste działanie niepożądane wymagające regularnego monitorowania morfologii krwi²¹
• Wysięk w jamie opłucnej – jedna z charakterystycznych toksyczności dazatynibu, często wymaga interwencji i modyfikacji dawkowania²²
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – bardzo częste działania niepożądane, takie jak biegunka, nudności i wymioty, które mogą prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych²³
• Krwotoki – dazatynib zwiększa ryzyko krwawień, które mogą wystąpić w różnych lokalizacjach²⁴
• Działania niepożądane kardiologiczne – wymagają uwagi, szczególnie wysięk osierdziowy oraz zaburzenia rytmu serca²⁵

Różnice w profilach bezpieczeństwa między populacjami

Istnieją istotne różnice w profilach bezpieczeństwa między populacją dorosłych a dzieci i młodzieży. U pacjentów pediatrycznych nie obserwowano wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego, które występują u dorosłych.²⁶ Ponadto, częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była znacznie niższa w populacji pediatrycznej (1,5%) w porównaniu z dorosłymi (19%).²⁷

Profil bezpieczeństwa różni się również w zależności od fazy choroby. Pacjenci z zaawansowaną CML lub Ph+ ALL doświadczają więcej działań niepożądanych i są leczeni krócej (mediana 6,2 miesiąca) w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej (mediana 29 miesięcy).²⁸

Potencjalnie śmiertelne działania niepożądane

Niektóre działania niepożądane dazatynibu mogą zagrażać życiu pacjenta. Do najpoważniejszych należą:

• Zawał serca (czasem zakończony zgonem)²⁹
• Posocznica/sepsa (w tym przypadki zakończone zgonem)³⁰
• Krwawienie z przewodu pokarmowego zakończone zgonem³¹
• Ostry zespół zaburzeń oddychania³²
• Wstrząs anafilaktyczny³³

Rozpoznanie tych stanów wymaga natychmiastowej interwencji medycznej oraz często przerwania leczenia dazatynibem.