Właściwości farmakodynamiczne leku Dasatinib Zentiva

Dasatinib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej, oznaczonej kodem ATC: L01EA02. Produkt leczniczy dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg oraz 140 mg, zawierających substancję czynną dazatynib.¹

Mechanizm działania

Dazatynib wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, a równocześnie wpływa na inne wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Jest to silny, subnanomolarny inhibitor kinazy BCR-ABL, działający w bardzo niskim zakresie stężeń od 0,6 do 0,8 nM. Istotną cechą dazatynibu jest zdolność do łączenia się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL.²

Aktywność w badaniach in vitro

W badaniach in vitro dazatynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących różne warianty białaczki – zarówno wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że dazatynib może przełamywać mechanizmy oporności na leczenie wynikające z:

• zwiększonej ekspresji BCR-ABL – nadmierna produkcja tego białka w komórkach nowotworowych³
• mutacji domeny kinazy BCR-ABL – zmiany w strukturze białka uniemożliwiające działanie standardowych inhibitorów⁴
• aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) – uruchomienie innych szlaków przekazywania sygnału w komórce⁵
• zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową – nadmierna ekspresja białek transportujących leki z komórki⁶

Warto podkreślić, że dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w wyjątkowo niskich, subnanomolarnych stężeniach, co świadczy o jego wysokiej aktywności biologicznej.⁷

Aktywność w badaniach in vivo

Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji o działaniu dazatynibu w warunkach in vivo. W eksperymentach wykorzystujących mysi model przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazano, że dazatynib:

• zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej – hamuje rozwój zaawansowanych stadiów choroby⁸
• przedłuża czas przeżycia myszy z komórkami CML pochodzącymi od pacjentów, nawet gdy komórki te były umiejscowione w różnych lokalizacjach, włączając ośrodkowy układ nerwowy (OUN)⁹

Ta ostatnia obserwacja jest szczególnie ważna, ponieważ sugeruje, że dazatynib może pokonywać barierę krew-mózg i działać na komórki nowotworowe zlokalizowane w OUN, co stanowi istotną przewagę w terapii pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne fazy I

Wstępne wyniki badań klinicznych I fazy wykazały znaczącą skuteczność dazatynibu. U pierwszej grupy 84 pacjentów objętych badaniem uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Pacjenci byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy, a uzyskana odpowiedź była trwała we wszystkich przypadkach faz CML i Ph+ ALL.¹⁰

Badania kliniczne fazy II

Program badań klinicznych fazy II obejmował cztery otwarte badania kliniczne, jednoramienne, bez grupy kontrolnej. Badania te miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów w różnych fazach CML:

• pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją imatynibu¹¹
• pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością lub nietolerancją imatynibu¹²
• pacjenci z CML w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego z opornością lub nietolerancją imatynibu¹³

Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. We wszystkich tych badaniach początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę. W protokołach badań przewidziano możliwość modyfikacji dawki w celu optymalizacji skuteczności działania lub opanowania objawów toksyczności.¹⁴

Badania kliniczne fazy III

Program badań klinicznych fazy III obejmował kilka istotnych badań z randomizacją:

• Dwa randomizowane, otwarte badania porównujące skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do schematu dwóch dawek na dobę¹⁵
• Jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej – badanie to miało na celu ocenę skuteczności dazatynibu w leczeniu pierwszej linii¹⁶

Skuteczność dazatynibu w tych badaniach oceniano na podstawie parametrów odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Długotrwała kontrola choroby oraz szacowane wskaźniki przeżycia dostarczyły dodatkowych dowodów na kliniczną skuteczność dazatynibu w leczeniu białaczek.¹⁷

Charakterystyka populacji badanej

W programie badań klinicznych dazatynibu uczestniczyło łącznie 2712 pacjentów, co stanowi szeroki materiał kliniczny pozwalający na wiarygodną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leku. Analiza demograficzna uczestników badań wykazała, że 23% pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 5% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych, co pozwala na wnioskowanie o skuteczności leku również w populacji pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸