Interakcje leku
Dasatinib Zentiva 140 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib będący substratem dla izoenzymu CYP3A4 wchodzi w liczne interakcje z substancjami czynnymi wpływającymi na aktywność tego enzymu. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia stężenia dazatynibu w osoczu, co przekłada się na skuteczność terapii oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto sam dazatynib może wpływać na metabolizm innych leków, modyfikując ich stężenie w osoczu.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4, może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na dazatynib, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna oraz sok grejpfrutowy. W związku z tym nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 pacjentom przyjmującym dazatynib.²

Należy również wziąć pod uwagę, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Mimo że nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, istnieje teoretyczne ryzyko wypierania dazatynibu z tych połączeń przez inne leki, co może prowadzić do zwiększenia stężenia wolnej frakcji leku. Potencjał wypierania i jego znaczenie kliniczne nie zostały jednak ustalone.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. Badanie kliniczne wykazało, że podawanie ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg wieczorem przez 8 dni przed podaniem dazatynibu powodowało zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Także inne produkty lecznicze indukujące CYP3A4, takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), mogą zwiększać metabolizm dazatynibu, obniżając jego stężenie w osoczu.⁴

W związku z tym nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 jednocześnie z dazatynibem. U pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁵

Warto zauważyć, że jednoczesne stosowanie deksametazonu, który jest słabym induktorem CYP3A4, z dazatynibem jest dozwolone. Przewiduje się, że w takim przypadku AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Interakcje z lekami wpływającymi na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH środowiska, co prowadzi do istotnych interakcji z lekami wpływającymi na kwasowość soku żołądkowego. Wyróżnia się kilka grup leków, które mogą wchodzić w interakcje z dazatynibem poprzez ten mechanizm:

• Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej (IPP) – przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez te leki może znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badania wykazały, że podanie famotydyny (antagonista H2) 10 godzin przed podaniem jednorazowej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. Podobnie, stosowanie omeprazolu (IPP) w dawce 40 mg przez 4 dni przed podaniem dazatynibu powodowało zmniejszenie AUC dazatynibu o 43% i Cmax o 42%. W związku z tym, u pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 czy inhibitorów pompy protonowej.⁷
• Leki zobojętniające sok żołądkowy – badania wykazały, że równoczesne podanie związków zawierających wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu z dazatynibem zmniejszało AUC jednorazowej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Jednakże nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu dazatynibu, gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu. Dlatego, jeśli konieczne jest stosowanie leków zobojętniających, należy je podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁸

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może wpływać na metabolizm innych leków będących substratami CYP3A4, zwiększając ich ekspozycję. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (znany substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Należy zaznaczyć, że wpływ ten może być silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).¹⁰

Badania in vitro wskazują również na możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak leki z grupy glitazonów (np. rosiglitazon, pioglitazon).¹¹

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych oceniających interakcje dazatynibu z alkoholem etylowym. Jednakże biorąc pod uwagę profil farmakokinetyczny dazatynibu oraz jego metabolizm przez izoenzym CYP3A4, należy rozważyć potencjalne konsekwencje jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii tym lekiem.

Alkohol etylowy może w sposób niejednoznaczny wpływać na aktywność enzymu CYP3A4:

• Ostre spożycie alkoholu może prowadzić do kompetycyjnego hamowania metabolizmu substratów CYP3A4, co mogłoby teoretycznie zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować ekspresję CYP3A4, co potencjalnie mogłoby zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu

Ponadto spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane dazatynibu, w szczególności te dotyczące układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka) oraz działanie hepatotoksyczne. Alkohol może również potęgować efekt mielosupresyjny, zwiększając ryzyko krwawień, zwłaszcza u pacjentów z małopłytkowością wywołaną terapią dazatynibem.

Z uwagi na brak jednoznacznych danych klinicznych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami

Warto podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych, brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji u dzieci i młodzieży.¹²