Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został szczegółowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych obejmujących zarówno testy in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnej toksyczności leku w kontekście jego zastosowania klinicznego.¹

Toksyczność pierwotna w układach narządowych

Główne objawy toksyczności pierwotnej związane ze stosowaniem dazatynibu dotyczyły trzech kluczowych układów: pokarmowego, krwiotwórczego oraz limfatycznego. Szczególną uwagę zwraca fakt, że u szczurów i małp to właśnie toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym dawkę, przy czym jelito zidentyfikowano jako główny narząd docelowy u obu gatunków.²

W przypadku układu krwiotwórczego, u szczurów obserwowano zmiany parametrów krwinek czerwonych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne efekty wykryto również u małp, choć z mniejszą częstością występowania. Działanie toksyczne dotyczące układu limfatycznego przejawiało się u szczurów w postaci zmniejszenia liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcji masy organów limfatycznych. Co istotne, zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Wpływ na nerki

Długoterminowe badania na małpach wykazały, że zmiany w nerkach po stosowaniu dazatynibu przez okres do 9 miesięcy ograniczały się głównie do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej nerek. Jest to istotna informacja w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Wpływ na hemostazę

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność na małpach, po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu zaobserwowano krwotok skórny. Co ciekawe, podobnych objawów nie wykryto w badaniach z wielokrotnym podawaniem dawek leku, zarówno u małp, jak i szczurów. Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w warunkach in vivo u szczurów wydłużał czas krwawienia, jednak nie prowadził do samoistnych krwotoków.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT). Jednakże w badaniach przeprowadzonych in vivo, w których małpom z zachowaną świadomością podawano jednorazową dawkę dazatynibu i monitorowano zapis EKG metodą telemetryczną, nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.⁶

Ocena genotoksyczności i mutagenności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne właściwości mutagenne i genotoksyczne dazatynibu. Wyniki testu Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro nie wykazały działania mutagennego. Podobnie, dazatynib nie wykazał właściwości genotoksycznych w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na szczurach. Natomiast w warunkach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) zaobserwowano efekt klastogenny (uszkodzenie chromosomów).⁷

Wpływ na rozród i płodność

Standardowe badania dotyczące płodności i wczesnego rozwoju płodowego nie wykazały wpływu dazatynibu na płodność samców i samic szczurów. Jednakże, przy zastosowaniu dawek zbliżonych do tych stosowanych u ludzi, obserwowano obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie embrionów oraz zmniejszenie liczebności miotów u szczurów, a także zmiany w układzie kostnym płodów zarówno u szczurów, jak i królików. Co istotne, zmiany te występowały przy dawkach, które nie wywoływały toksyczności u matek, co sugeruje selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany.⁸

Immunosupresja i fototoksyczność

Dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne u myszy, które było zależne od dawki. Co ważne, możliwe było skuteczne kontrolowanie tego efektu poprzez zmniejszenie dawki lub modyfikację schematu dawkowania. W badaniach fototoksyczności przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, gdzie oceniano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Natomiast w badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy, po jednorazowym podaniu dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż u ludzi przy standardowych dawkach leczniczych (bazując na AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjał rakotwórczy dazatynibu u szczurów, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Ekspozycja na dazatynib w osoczu (AUC) po zastosowaniu największej dawki była w zasadzie równoważna ekspozycji występującej u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę. W badaniu zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania:

• raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników badań rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni poznane i wymaga dalszej analizy.¹⁰

Istotne aspekty bezpieczeństwa przedklinicznego