Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć, zalecając pacjentowi leczenie dazatynibem. Dokładne zapoznanie się z tymi ostrzeżeniami jest niezbędne dla zapewnienia bezpiecznej i skutecznej terapii.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co niesie za sobą istotne ryzyko interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Stosowanie dazatynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może znacząco zwiększyć ekspozycję na dazatynib. Z tego powodu nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów otrzymujących dazatynib.³

Jednoczesne podawanie dazatynibu z lekami indukującymi CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, produkty zawierające ziele dziurawca) może istotnie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib należy zatem stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Stosowanie dazatynibu równocześnie z substratami CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na te substancje. Należy zachować szczególną ostrożność stosując dazatynib z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak: astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z antagonistami receptora H2 (np. famotydyna), inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazol) lub lekami zawierającymi wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Z tego powodu nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 ani inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed podaniem dazatynibu lub 2 godziny po jego podaniu.⁶

Szczególne populacje pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) można stosować zalecaną dawkę początkową dazatynibu, zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu. Ze względu na ograniczenia tych badań klinicznych, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Te zdarzenia niepożądane występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem (CBC) należy wykonywać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano różnego rodzaju krwawienia. W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 1% chorych.¹³

U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) raportowano następujące rodzaje poważnych krwawień:

• Krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) stopnia 3. lub 4. – u 1% pacjentów (w jednym przypadku zakończyło się ono zgonem, a związane było z małopłytkowością stopnia 4.)¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. – u 6% pacjentów (w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi)¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. – u 2% pacjentów¹⁶

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Ponadto, badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁸

Retencja płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, retencję płynów stopnia 3. lub 4. odnotowano u 5% pacjentów leczonych dazatynibem, w porównaniu do 1% pacjentów w grupie imatynibu.¹⁹

Wśród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem, ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% chorych otrzymujących lek w zalecanej dawce (n=548).²⁰

W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304) obserwowano:

• Retencję płynów stopnia 3. lub 4. – u 8% pacjentów²¹
• Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. – u 7% pacjentów²²
• Wysięk do osierdzia – u 1% pacjentów²³
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. oraz nadciśnienie płucne – u 1% pacjentów²⁴

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁵

Działania niepożądane związane z retencją płynów leczy się zwykle objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy kortykosteroidów.²⁶

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych prawdopodobieństwo wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest większe niż u młodszych chorych. Dlatego należy dokładnie monitorować stan tych pacjentów.²⁷

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (wyciek chłonki do jamy opłucnej).²⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego cewnikowaniem prawej komory i przedsionka serca). Przypadki TNP były zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.²⁹

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku podejrzenia TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.³⁰
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Należy również rozważyć wykonanie tego badania u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.³¹
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku możliwych przyczyn, w tym: wysięku w jamie opłucnej, obrzęku płuc, niedokrwistości lub nacieków w płucach.³²
• Podczas diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych.³³
• Jeśli nie stwierdzono innej przyczyny objawów lub brak jest poprawy po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP.³⁴
• Diagnostyka TNP powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³⁵

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu terapii tym lekiem.³⁶

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁷

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie dazatynibu i u 1 pacjenta (<1%) w grupie imatynibu. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec.³⁹

U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec.⁴¹

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁴⁵

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, w tym u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca⁴⁶
• Wysięk osierdziowy⁴⁷
• Zaburzenia rytmu serca⁴⁸
• Kołatanie serca⁴⁹
• Wydłużenie odstępu QT⁵⁰
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁵¹

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.⁵²

W przypadku wystąpienia wymienionych objawów zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Możliwości kontynuacji terapii:

• W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) – dazatynib można podać w niezmienionej dawce⁵³
• W przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) – dazatynib można podać w zmniejszonej dawce⁵⁴

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo kontrolować. Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁵⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu.⁵⁶

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem⁵⁷
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁵⁸
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁵⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B obserwowano reaktywację zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁶⁰

Zalecenia dotyczące postępowania:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem.⁶¹
• W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym pacjentów z aktywną chorobą) oraz pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, przed rozpoczęciem terapii należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁶²
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁶³

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP (opornych/nietolerujących imatynibu lub dotychczas nieleczonych), po co najmniej 2 latach leczenia dazatynibem, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jeden przypadek był poważny (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Zdarzenia te obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁶⁴

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1.).⁶⁵

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁶⁶

Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁶⁷

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁸

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁶⁹