Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Zentiva 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Profil farmakokinetyczny dazatynibu został szczegółowo zbadany zarówno u zdrowych dorosłych ochotników (229 osób), jak i w grupie pacjentów (84 osoby), co pozwoliło na dokładne scharakteryzowanie zachowania leku w organizmie. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty farmakokinetyki dazatynibu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także wpływu różnych czynników na te parametry.¹

Wchłanianie

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po 0,5-3 godzinach od momentu przyjęcia dawki. Ważną cechą farmakokinetyki dazatynibu jest proporcjonalność ekspozycji (mierzonej jako AUCτ) do dawki w zakresie 25-120 mg dwa razy na dobę, co ułatwia przewidywanie ekspozycji przy różnych dawkach terapeutycznych.²

Przyjmowanie leku z pokarmem znacząco wpływa na biodostępność dazatynibu:

• Posiłek bogatotłuszczowy spożyty 30 minut przed przyjęciem 100 mg dazatynibu powoduje wzrost średniej wartości AUC o 14%³
• Posiłek ubogotłuszczowy spożyty 30 minut przed dawką dazatynibu zwiększa średnią wartość AUC o 21%⁴

Co istotne klinicznie, spożywanie posiłków zmniejsza zmienność międzyosobniczą biodostępności dazatynibu:

• Współczynnik zmienności (CV) na czczo: 47%
• Współczynnik zmienności (CV) z posiłkiem ubogotłuszczowym: 39%
• Współczynnik zmienności (CV) z posiłkiem bogatotłuszczowym: 32%⁵

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika przede wszystkim ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu z indywidualnych różnic w biodostępności i klirensie (odpowiednio 30% i 32% CV). Co ważne, losowa zmienność ekspozycji nie wpływa istotnie na całkowitą ekspozycję, skuteczność ani bezpieczeństwo terapii.⁶

Dystrybucja

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 2505 L (współczynnik zmienności 93%), co wskazuje na rozległe przenikanie leku do przestrzeni pozanaczyniowej i tkanek.⁷

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%, co może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁸

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, angażującym liczne enzymy. Po doustnym podaniu dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] w dawce 100 mg zdrowym ochotnikom, jedynie 29% radioaktywności krążącej w osoczu stanowił lek w formie niezmienionej.⁹

Na podstawie badań stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywności in vitro ustalono, że metabolity dazatynibu prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych tego leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest cytochrom CYP3A4, co ma istotne znaczenie przy przewidywaniu potencjalnych interakcji z innymi lekami będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tego enzymu.¹⁰

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t½) dazatynibu wynosi 3-5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 L/godz. (współczynnik zmienności 81,3%), co wskazuje na szybką eliminację leku.¹¹

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Szczegółowa analiza po podaniu znakowanego izotopowo leku wykazała, że:

• Około 89% dawki jest wydalane w ciągu 10 dni
• 85% radioaktywności jest wykrywane w kale
• Tylko 4% radioaktywności jest wykrywane w moczu
• W kale 19% stanowi dazatynib w postaci niezmienionej, a resztę metabolity
• W moczu zaledwie 0,1% stanowi dazatynib w postaci niezmienionej¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu badano po podaniu jednorazowej dawki w następujących grupach:

• 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg)
• 5 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg)
• Osoby zdrowe stanowiące grupę kontrolną (dawka 70 mg)¹³

Po przeliczeniu wyników na równoważną dawkę 70 mg stwierdzono:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby:
  • Zmniejszenie Cmax o 47%
  • Zmniejszenie AUC o 8%¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby:
  • Zmniejszenie Cmax o 43%
  • Zmniejszenie AUC o 28%¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę fakt, że dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w znikomym stopniu, nie należy oczekiwać istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dazatynibu zbadano szczegółowo również w populacji pediatrycznej, co objęło:

• 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, w tym:
  • 72 pacjentów otrzymujących dazatynib w postaci tabletek
  • 32 pacjentów otrzymujących dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej¹⁷

Badanie farmakokinetyki dazatynibu wykazało, że ekspozycja na lek po znormalizowaniu dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹⁸

Szczegółowe badania farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 pediatrycznych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub guzami litymi. Dazatynib podawano w różnych schematach dawkowania:

• 60-120 mg/m² raz na dobę
• 50-110 mg/m² dwa razy na dobę¹⁹

Połączone dane z dwóch badań pediatrycznych wykazały, że:

• Dazatynib był szybko wchłaniany ze średnim czasem Tmax między 0,5 a 6 godzin
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin we wszystkich grupach wiekowych i przy wszystkich dawkach
• Farmakokinetyka była proporcjonalna do dawki (zwiększenie ekspozycji proporcjonalne do zwiększenia dawki)
• Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce między dziećmi a młodzieżą²⁰

Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania. Symulacje oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, określone dla tabletek, powinno zapewniać ekspozycję porównywalną do dawki 60 mg/m² pc. Informacja ta ma istotne znaczenie przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²¹