Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Terapia dazatynibem wymaga szczególnej uwagi z uwagi na możliwość wystąpienia licznych działań niepożądanych oraz interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpiecznego stosowania tego leku wraz z zalecanymi środkami ostrożności i monitorowaniem pacjentów.¹

Interakcje lekowe związane z CYP3A4

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy): jednoczesne stosowanie z tymi lekami może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 nie jest zalecane u pacjentów przyjmujących dazatynib.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty ziela dziurawca): jednoczesne stosowanie tych leków może znacząco zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. Zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu): jednoczesne stosowanie dazatynibu z tymi lekami może zwiększać ekspozycję na substrat CYP3A4. Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu tych leków.⁵
• Leki wpływające na pH żołądka: antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Leki zobojętniające zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczone dane kliniczne, zaleca się jednak zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Istotne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu związane jest z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii – co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie morfologii krwi należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹²

Krwawienia

Przyjmowanie dazatynibu może być związane z ryzykiem wystąpienia krwawień różnego stopnia. W badaniach klinicznych obserwowano:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) – krwawienia stopnia 3. lub 4. u 5 pacjentów (1%).¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) – ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u 1% pacjentów (jeden przypadek zakończył się zgonem i związany był z małopłytkowością stopnia 4.).¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagając zazwyczaj przerwania leczenia i podania preparatów krwi.¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁶

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawień.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie leki hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹⁸

Retencja płynów

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem retencji płynów o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, retencję płynów stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 13 pacjentów (5%) w grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w grupie stosującej imatynib.¹⁹
• Wśród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem, ciężką retencję płynów stwierdzono u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548).²⁰
• W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów oraz wysięk do osierdzia u 1% pacjentów. Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% tych pacjentów.²¹

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i tlenoterapia.²²

Działania niepożądane związane z retencją płynów leczy się zazwyczaj objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy glikokortykosteroidów.²³

Osoby w wieku ≥65 lat są bardziej narażone na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci, dlatego ich stan powinien być dokładnie monitorowany.²⁴

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁵

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

U pacjentów leczonych dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP występowało po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, niekiedy nawet po ponad roku terapii.²⁶

Zalecane postępowanie obejmuje:

• Ocenę pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby sercowo-płucnej przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem.²⁷
• Wykonanie badania echokardiograficznego na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca; rozważenie badania u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²⁸
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpi duszność i zmęczenie, należy ocenić potencjalne przyczyny, takie jak wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.²⁹
• W czasie diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie.³⁰
• Jeżeli nie stwierdzono innej przyczyny lub nie nastąpiła poprawa po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP.³¹
• Diagnostyka powinna być zgodna ze standardami postępowania w TNP.³²
• W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³³

U pacjentów z potwierdzonym TNP, którzy przerwali leczenie dazatynibem, obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁵ Obserwacje z badań klinicznych:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (n=516, obserwacja ≥60 miesięcy), wydłużenie odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup (dazatynib vs imatynib). Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. W każdej grupie u 1 pacjenta (<1%) stwierdzono QTcF >500 msec.<sup data-drug="Dasatinib Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta ( 500 msec”>36
• W badaniach klinicznych II fazy u 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 msec, a górne 95% przedziału ufności dla średnich zmian wynosił <7 msec.<sup data-drug="Dasatinib Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił 37
• U 15 pacjentów (1%) spośród 2182 osób z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, które otrzymywały dazatynib w badaniach klinicznych, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane. U 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF >500 msec. ^{500 msec”>38}

Dazatynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów:

• z wydłużonym odstępem QTc lub z ryzykiem jego wydłużenia³⁹
• z hipokalemią lub hipomagnezemią⁴⁰
• z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT⁴¹
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT⁴²
• leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny⁴³

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy skorygować ewentualne niedobory potasu i magnezu.⁴⁴

Działania niepożądane związane z sercem

W randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (obejmującym także pacjentów z chorobami serca w wywiadzie) u osób otrzymujących dazatynib obserwowano następujące działania niepożądane związane z sercem:⁴⁵

• zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania niepożądane ze strony serca występowały znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁶

Pacjenci z czynnikami ryzyka (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów niewydolności serca, takich jak: ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się.⁴⁷

W przypadku wystąpienia wymienionych objawów, zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem stosowania dazatynibu należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać ponownie w niezmienionej dawce przy działaniach niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁴⁸

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani. Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, mogą powodować mikroangiopatię zakrzepową (TMA).⁵⁰

W przypadku podejrzenia TMA u pacjenta otrzymującego dazatynib, na podstawie wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych, należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem⁵¹
• Przeprowadzić dokładną diagnostykę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁵²
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem, jeśli stwierdzono podwyższone miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 przy jednoczesnej niskiej aktywności ADAMTS13⁵³

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL może prowadzić do reaktywacji zakażenia. W niektórych przypadkach dochodziło do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, które wymagały przeszczepienia wątroby lub kończyły się zgonem pacjenta.⁵⁴

Zalecane postępowanie:

• Badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁵⁵
• Konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (także u osób z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których wykryto zakażenie HBV w trakcie leczenia⁵⁶
• Ścisła obserwacja nosicieli wirusa HBV leczonych dazatynibem pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁵⁷

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży stosujących dazatynib obserwowano działania niepożądane związane z wpływem na wzrost i rozwój:

• U pacjentów pediatrycznych z Ph+ CML-CP z opornością/nietolerancją imatynibu oraz u pacjentów nieleczonych wcześniej, po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, w tym jeden przypadek ciężki (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Zgłaszano: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁵⁸ Interpretacja tych wyników jest trudna w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymaga długotrwałej obserwacji.⁵⁹
• U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią, po maksymalnie 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1.).⁶⁰
• W badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁶¹ Po maksymalnie 2 latach leczenia obserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.⁶²

U pediatrycznych pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości.⁶³

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁴

Zawartość laktozy w poszczególnych tabletkach:

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁶⁵