Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dazatynib (substancja czynna produktu Dasatinib Zentiva) został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych wykazano, że główne działania toksyczne dazatynibu dotyczą kilku układów i narządów. Toksyczność pierwotna obejmowała przede wszystkim układ pokarmowy, krwiotwórczy oraz limfatyczny. U szczurów i małp głównym czynnikiem ograniczającym dawkowanie były efekty toksyczne dotyczące przewodu pokarmowego, przy czym jelito było głównym narządem docelowym u obu tych gatunków.²

W obrębie układu krwiotwórczego u szczurów zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne efekty, choć o mniejszym nasileniu i częstości, wystąpiły również u małp. Wpływ na układ limfatyczny u szczurów objawiał się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcją masy organów limfatycznych. Istotne jest, że zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu terapii.³

W badaniach na małpach, u których stosowano dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zaobserwowano zmiany w nerkach. Efekty te ograniczały się głównie do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej tkanki nerkowej.⁴

Wpływ na hemostazę

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po podaniu doustnym pojedynczej dawki dazatynibu u małp zaobserwowano krwotok skórny. Należy jednak podkreślić, że podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku zarówno u małp, jak i u szczurów. Wykazano natomiast, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi in vitro oraz wydłuża czas krwawienia in vivo u szczurów, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁵

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowaną świadomością, u których monitorowano zapis EKG metodą telemetryczną po podaniu jednorazowej dawki leku, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie EKG.⁶

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału mutagennego dazatynibu przeprowadzona w teście Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro nie wykazała właściwości mutagennych. Podobnie, w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na szczurach nie zaobserwowano działania genotoksycznego. Jednakże stwierdzono, że dazatynib wykazuje efekt klastogenny (powoduje uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego przeprowadzonych na szczurach dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi, obserwowano obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował również obumieranie embrionów i związaną z tym redukcję liczebności miotów u szczurów, a także wywoływał zmiany w układzie kostnym płodów zarówno u szczurów, jak i u królików.⁸

Istotne jest, że wspomniane zmiany występowały po zastosowaniu dawek, które nie powodowały toksyczności u samic w ciąży. Wskazuje to na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany.⁹

Wpływ na układ immunologiczny i fototoksyczność

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne, które było zależne od dawki. Co istotne, efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania. W ocenie potencjału fototoksycznego na mysich fibroblastach in vitro, w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednakże w badaniach in vivo przeprowadzonych na bezwłosych samicach myszy, którym podawano jednorazowo dawki powodujące narażenie do 3 razy większe niż to występujące u ludzi po zastosowaniu zalecanych dawek leczniczych (w oparciu o AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Ekspozycja w osoczu (AUC) po zastosowaniu największej dawki była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę.¹¹

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki. Ponadto stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało określone.¹²