Działania niepożądane leku Dasatinib Zentiva

Dazatynib jako substancja czynna leku Dasatinib Zentiva charakteryzuje się szerokim spektrum działań niepożądanych, które zostały zidentyfikowane na podstawie danych klinicznych obejmujących ekspozycję na dazatynib w monoterapii we wszystkich badanych dawkach. Dane pochodzą z badań klinicznych obejmujących 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) oraz 188 dzieci i młodzieży. ¹

Czas ekspozycji na lek w badaniach klinicznych

W przypadku 2712 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres od 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy. U 1618 dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła 29 miesięcy (zakres od 0 do 92,9 miesiąca), natomiast u 1094 dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia była znacznie krótsza i wynosiła 6,2 miesiąca (zakres od 0 do 93,2 miesiąca). ²

W populacji pediatrycznej składającej się ze 188 pacjentów mediana czasu leczenia wynosiła 26,3 miesiąca (zakres od 0 do 99,6 miesiąca). W podgrupie 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, mediana czasu leczenia była dłuższa i wynosiła 42,3 miesiąca (zakres od 0,1 do 99,6 miesiąca). ³

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie terapii występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 dorosłych pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 pacjentów (19%) działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia. ⁴

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów, niezależnie od stosowanej postaci farmaceutycznej. Warto jednak zauważyć, że u dzieci i młodzieży nie odnotowano przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc ani nadciśnienia płucnego. Z 130 dzieci i młodzieży z CML-CP leczonych dazatynibem, działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły tylko u 2 pacjentów (1,5%). ⁵

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych dazatynibu

Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących dazatynib w monoterapii, zaobserwowanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Nie obejmuje nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych. Częstość występowania określono według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). ⁶

Dodatkowe działania niepożądane według układów

Poza działaniami wymienionymi w tabeli, występują również inne istotne działania niepożądane, które należy uwzględnić w procesie monitorowania pacjentów. ⁷

Zaburzenia żołądka i jelit – dodatkowe istotne działania niepożądane

• Zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki) – objawia się silnym bólem brzucha, nudnościami i wymiotami, może wymagać natychmiastowej interwencji medycznej. ⁸
• Owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego – może prowadzić do krwawień z przewodu pokarmowego, które w skrajnych przypadkach mogą być zagrażające życiu. ⁹
• Zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia – objawy obejmujące trudności w połykaniu, ból przy przełykaniu, ból odbytu mogą znacząco obniżać jakość życia pacjenta. ¹⁰
• Choroba refluksowa przełyku – charakteryzuje się cofaniem się treści żołądkowej do przełyku, powodując zgagę i ból za mostkiem. ¹¹
• Gastroenteropatia związana z utratą białka – prowadzi do obniżenia poziomu białek we krwi, co może skutkować obrzękami i osłabieniem. ¹²
• Niedrożność jelita, przetoka odbytu – poważne powikłania wymagające często interwencji chirurgicznej. ¹³
• Krwawienie z przewodu pokarmowego zakończone zgonem – najpoważniejsze powikłanie, wymagające natychmiastowej interwencji. ¹⁴

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Zapalenie wątroby – charakteryzujące się zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, zmęczeniem, bólem w prawym podżebrzu, może wystąpić niezbyt często. ¹⁵
• Zapalenie pęcherzyka żółciowego – objawia się ostrym bólem w prawym podżebrzu, często z gorączką i nudnościami. ¹⁶
• Cholestaza – związana z zaburzeniem odpływu żółci, może prowadzić do żółtaczki i świądu skóry. ¹⁷

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Wysypka skórna – jest bardzo częstym objawem występującym u pacjentów leczonych dazatynibem. ¹⁸
• Łysienie, zapalenie skóry, świąd, trądzik, suchość skóry – często występujące objawy skórne, które mogą obniżać jakość życia pacjenta. ¹⁹
• Pokrzywka, nadmierne pocenie – również często obserwowane. ²⁰
• Agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło – niezbyt często występujące, ale istotne klinicznie zaburzenia. ²¹
• Zespół Stevensa-Johnsona – rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu powikłanie skórne. ²²

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

• Bóle kostno-mięśniowe – bardzo często zgłaszane dolegliwości podczas terapii dazatynibem. ²³
• Bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni – częste objawy mogące wpływać na codzienne funkcjonowanie pacjenta. ²⁴
• Rabdomioliza – niezbyt często występujące, ale poważne powikłanie charakteryzujące się rozpadem komórek mięśniowych i uwolnieniem ich zawartości do krwi. ²⁵
• Martwica kości – niezbyt często występujące, ale poważne powikłanie obejmujące obumieranie tkanki kostnej. ²⁶

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek) – niezbyt często występujące powikłanie, które należy monitorować podczas terapii. ²⁷
• Zespół nerczycowy – powikłanie o nieznanej częstości występowania, charakteryzujące się masywnym białkomoczem, hipoalbuminemią i obrzękami. ²⁸

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy – bardzo często zgłaszane objawy podczas terapii dazatynibem. ²⁹
• Osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej – częste dolegliwości mogące znacząco wpływać na jakość życia pacjenta. ³⁰

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u populacji pediatrycznej z Ph+ CML-CP jest zasadniczo zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży nie odnotowano jednak przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego, co stanowi istotną różnicę w profilu bezpieczeństwa. Odsetek pacjentów z populacji pediatrycznej, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, jest znacząco niższy niż u dorosłych (1,5% vs 19%). ³¹

Najpoważniejsze działania niepożądane

Wśród najpoważniejszych działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi podczas monitorowania pacjentów leczonych dazatynibem, należy wymienić:

1. Krwawienie z przewodu pokarmowego zakończone zgonem – potencjalnie śmiertelne powikłanie wymagające natychmiastowej interwencji medycznej. ³²
2. Zawał serca (czasem zakończony zgonem) – poważne powikłanie kardiologiczne. ³³
3. Mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość) – bardzo często występujące powikłanie hematologiczne, mogące prowadzić do poważnych zakażeń i krwawień. ³⁴
4. Wysięk w jamie opłucnej – bardzo często występujące powikłanie płucne. ³⁵
5. Zespół Stevensa-Johnsona – rzadkie, ale zagrażające życiu powikłanie skórne. ³⁶
6. Posocznica/sepsa (w tym przypadki zakończone zgonem) – poważne powikłanie infekcyjne. ³⁷

Znaczenie kliniczne działań niepożądanych

Podczas leczenia dazatynibem należy systematycznie monitorować stan pacjenta ze szczególnym uwzględnieniem układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, pokarmowego oraz parametrów hematologicznych. U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie terapii występują działania niepożądane, które mogą mieć różne nasilenie – od łagodnych dolegliwości po poważne, zagrażające życiu powikłania. ³⁸

Działania niepożądane mogą prowadzić do konieczności redukcji dawki, czasowego lub trwałego przerwania leczenia. W ogólnej populacji dorosłych pacjentów leczonych dazatynibem, u 19% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania terapii, co wskazuje na istotny wpływ toksyczności leku na możliwość jego długotrwałego stosowania. ³⁹