Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu – charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Profil farmakokinetyczny leku charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, znaczną dystrybucją tkankową, intensywnym metabolizmem wątrobowym oraz przeważającą eliminacją poprzez przewód pokarmowy.¹

Wchłanianie dazatynibu

Dazatynib cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalność zwiększenia średniej ekspozycji (AUCτ) do zwiększenia dawki w zakresie 25-120 mg przy dawkowaniu dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu

Spożywanie posiłków wpływa na biodostępność dazatynibu. Badania wykazały, że podanie jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym skutkuje 14% wzrostem średniej wartości AUC leku. Natomiast posiłek ubogotłuszczowy spożyty 30 minut przed przyjęciem dazatynibu powoduje wzrost średniej wartości AUC o 21%. Pomimo tych zmian, wpływ pożywienia na ekspozycję nie jest klinicznie istotny.³

Zmienność wchłaniania i ekspozycji

Istotnym aspektem farmakokinetyki dazatynibu jest zmienność ekspozycji zależna od obecności pokarmu. Zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa przy podawaniu na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) czy z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV).⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie przewiduje się, aby losowa zmienność ekspozycji miała znaczący wpływ na wartość łącznej ekspozycji, skuteczność czy bezpieczeństwo leczenia.⁵

Dystrybucja dazatynibu w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Ta duża wartość wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały wysokie (około 96%) wiązanie dazatynibu z białkami osocza w klinicznie istotnych stężeniach.⁶

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka, z udziałem wielu enzymów. W badaniach z użyciem dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] u zdrowych ochotników, którym podano 100 mg substancji, stwierdzono, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu.⁷

Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności badanej in vitro wskazują, że metabolity dazatynibu prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4.⁸

Eliminacja dazatynibu

Końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi średnio od 3 do 5 godzin, z nieznacznie dłuższym okresem (5-6 godzin) obserwowanym u pacjentów. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%).⁹¹⁰

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przeważnie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, z czego:

• 85% stwierdzono w kale (w tym 19% w postaci niezmienionej)
• 4% wykryto w moczu (w tym jedynie 0,1% w postaci niezmienionej)

Pozostałą część wydalanej substancji stanowiły metabolity.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym. W badaniach uczestniczyło:

• 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 50 mg)
• 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dawka 20 mg)

Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.¹²

Uzyskane wyniki wykazały, że:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%.
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.

¹³

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na minimalny udział nerek w eliminacji dazatynibu, lek i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane drogą nerkową.¹⁴

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu szczegółowo zbadano u dzieci i młodzieży. Ocenę przeprowadzono w grupie 104 młodych pacjentów z białaczką lub guzami litymi, z których 72 otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁵

Ekspozycja u dzieci z CML i ALL

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) okazała się zbliżona w grupie 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹⁶

Farmakokinetyka dazatynibu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu w postaci tabletek zostały ocenione w grupie 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w różnych schematach dawkowania:

• od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę
• od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę

¹⁷

Połączone dane z dwóch badań wykazały spójne właściwości farmakokinetyczne dazatynibu u dzieci i młodzieży:

• Lek był szybko wchłaniany, ze średnim czasem Tmax w zakresie od 0,5 do 6 godzin
• Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin niezależnie od poziomu dawkowania i grupy wiekowej
• Farmakokinetyka była proporcjonalna do dawki, obserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji
• Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce między dziećmi a młodzieżą

¹⁸

Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży niezależnie od poziomu dawkowania. Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała (opisane dla tabletek w ChPL) powinno zapewnić ekspozycję zbliżoną do tej, jaką uzyskuje się przy dawce tabletek wynoszącej 60 mg/m² pc. Dane te należy uwzględniać przy planowaniu zmiany postaci leku u pacjentów (z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie).¹⁹