Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib SUN

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib SUN

Preparat Dasatinib SUN wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na jego profil farmakologiczny oraz możliwe interakcje lekowe i działania niepożądane. Należy dokładnie zapoznać się z poniższymi informacjami, aby zapewnić pacjentom bezpieczne i skuteczne leczenie.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP)3A4, co stwarza możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność.²

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na dazatynib.³

Leki indukujące CYP3A4 (takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty zawierające ziele dziurawca – Hypericum perforatum) mogą znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. W związku z tym u pacjentów otrzymujących dazatynib zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), gdyż dazatynib może zwiększać ich ekspozycję.⁵

Leki wpływające na pH żołądka mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 (np. famotydyny) i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu) u pacjentów leczonych dazatynibem. Preparaty zawierające glinu wodorotlenek/wodorotlenek magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu na podstawie badań farmakokinetycznych po podaniu jednorazowym. Jednakże ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu w tej grupie pacjentów.⁷

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Należy przestrzegać następującego schematu monitorowania morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – badanie morfologii krwi z rozmazem co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBC przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienia

W badaniach klinicznych zaobserwowano przypadki krwawień różnego stopnia u pacjentów leczonych dazatynibem:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%).¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, a w jednym przypadku zakończyło się zgonem przy współistnieniu małopłytkowości stopnia 4.¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagając najczęściej przerwania leczenia i podania preparatów krwi.¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, najczęściej w związku z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.¹⁶

Badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują produkty lecznicze hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹⁷

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów. W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące przypadki retencji płynów:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w grupie stosującej dazatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁸
• Wśród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem w zalecanej dawce (n=548), ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%).¹⁹
• W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów.²⁰
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL.²¹

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²²

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo, z zastosowaniem leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²³

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi mają większe ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci – należy zatem dokładnie monitorować ich stan.²⁴

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁵

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego cewnikowaniem prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku terapii.²⁶

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy przeprowadzić następujące badania:

• Ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁷
• Wykonać badanie echokardiograficzne u pacjentów z objawami choroby serca oraz rozważyć je u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.²⁸

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową uwzględniając:

• Wysięk w jamie opłucnej
• Obrzęk płuc
• Niedokrwistość
• Nacieki w płucach²⁹

Podczas diagnostyki należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych.³⁰

Jeśli nie stwierdzono innej przyczyny lub nie nastąpiła poprawa po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP i przeprowadzić diagnostykę zgodnie ze standardowymi wytycznymi. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.³¹

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³²

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³³ W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące efekty:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, wydłużenie odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie leczonej dazatynibem (n=258) po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji.<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (34
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem.³⁵
• QTcF > 500 msec stwierdzono u jednego pacjenta (<1%) w grupie leczonej dazatynibem.<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U jednego pacjenta ( 500 msec”>36
• W badaniach klinicznych II fazy obejmujących 865 chorych na białaczkę leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi (według wzoru Fridericia) wynosiła 4-6 msec.<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił 37
• Wśród 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 15 pacjentów (1%).³⁸
• Wydłużenie QTcF > 500 msec obserwowano u 21 pacjentów (1%) z tej grupy. ^{500 msec”>39}

Należy zachować szczególną ostrożność stosując dazatynib u pacjentów:

• Z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących inne leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT
• Leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny⁴⁰

Przed podaniem dazatynibu należy skorygować niedobory potasu i magnezu.⁴¹

Działania niepożądane związane z sercem

W badaniach klinicznych z dazatynibem zaobserwowano działania niepożądane związane z sercem u pacjentów, w tym:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁴²

Działania niepożądane związane z sercem występowały znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie.⁴³

Pacjenci z czynnikami ryzyka (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) wymagają dokładnego monitorowania w kierunku objawów niewydolności serca, takich jak:

• Ból w klatce piersiowej
• Duszność
• Obfite pocenie się⁴⁴

W przypadku wystąpienia powyższych objawów zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie zastosowania alternatywnego leczenia CML. Przed wznowieniem podawania dazatynibu należy ocenić czynność serca pacjenta. Jeśli działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), można ponownie podać dazatynib w niezmienionej dawce, a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁴⁵

Pacjenci kontynuujący leczenie wymagają okresowej kontroli.⁴⁶

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.⁴⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁴⁸

Jeśli u pacjenta leczonego dazatynibem wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, włącznie z oznaczeniem aktywności ADAMTS13 (disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem, jeśli stwierdzono zwiększone miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁴⁹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B możliwa jest reaktywacja zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziła ona do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do zgonu pacjenta.⁵⁰

Zalecane postępowanie:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV⁵¹
• U pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B⁵²
• Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁵³

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z dazatynibem u dzieci i młodzieży zaobserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem i rozwojem kostnym.

W badaniach u pacjentów pediatrycznych z Ph+ CML-CP (opornych/nietolerujących imatynibu lub dotychczas nieleczonych) po co najmniej 2 latach leczenia dazatynibem zgłoszono:

• Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 6 (4,6%) pacjentów, z czego jedno miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.)⁵⁴
• Obserwowano przypadki: opóźnienia zrastania się nasad kości, osteopenii, opóźnienia wzrostu i ginekomastii⁵⁵

U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią, po maksymalnie 2 latach terapii:

• Zgłoszono zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 1 (0,6%) pacjenta – była to osteopenia stopnia 1.⁵⁶
• Obserwowano opóźnienie wzrostu⁵⁷
• Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych⁵⁸

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u wszystkich leczonych dzieci i młodzieży.⁵⁹

Substancje pomocnicze

Dasatinib SUN zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶⁰

Zawartość laktozy jednowodnej w poszczególnych dawkach Dasatinib SUN: