Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib SUN 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych, zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo na różnych modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach. Ocena przedkliniczna pozwoliła na identyfikację głównych narządów docelowych dla potencjalnej toksyczności oraz określenie zakresu bezpiecznych dawek terapeutycznych.¹

Toksyczność pierwszorzędowa w badaniach przedklinicznych

Główna toksyczność pierwotna dazatynibu dotyczyła trzech układów organizmu: pokarmowego, krwiotwórczego oraz limfatycznego. Układy te wykazywały największą wrażliwość na działanie badanego związku w modelach zwierzęcych.²

W przypadku szczurów i małp głównym czynnikiem ograniczającym dawkowanie była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, gdzie jelito stanowiło główny narząd docelowy. U szczurów obserwowano zmiany parametrów czerwonokrwinkowych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany hematologiczne, choć występujące z mniejszą częstością, zaobserwowano również u małp.³

W zakresie układu limfatycznego u szczurów odnotowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, czemu towarzyszyło zmniejszenie masy organów limfatycznych. Co istotne, zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.⁴

Wpływ na układ moczowy

U małp, które otrzymywały dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zmiany w nerkach ograniczały się głównie do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej nerek. Efekt ten był specyficzny dla tego gatunku.⁵

Wpływ na hemostazę i układ krzepnięcia

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność dazatynibu u małp, po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku zaobserwowano krwotok skórny. Interesujące jest, że podobnych objawów nie obserwowano w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku zarówno u małp, jak i szczurów.⁶

Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w warunkach in vivo, u szczurów odnotowano wydłużenie czasu krwawienia. Mimo tych efektów, nie obserwowano samoistnych krwotoków u badanych zwierząt.⁷

Wpływ na przewodzenie elektryczne serca

W badaniach in vitro zaobserwowano wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co wskazywało na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże, w badaniu przeprowadzonym na małpach in vivo, po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu, z wykorzystaniem telemetrycznego zapisu EKG u zwierząt z zachowaną świadomością, nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.⁸

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała szereg testów. W badaniach na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazano mutagenności związku. Podobnie, test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo na szczurach nie wykazał potencjału genotoksycznego. Jednakże, w warunkach in vitro, dazatynib wykazywał działanie klastogenne na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO).⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Dazatynib nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego. Jednak w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi, obserwowano zwiększone obumieranie płodów.¹⁰

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie embrionów i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów. Dodatkowo, zarówno u szczurów jak i królików obserwowano zmiany w rozwoju szkieletu płodów. Co istotne, efekty te występowały przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹¹

Wpływ na układ immunologiczny i potencjalna fototoksyczność

U myszy dazatynib wywoływał immunosupresję zależną od dawki. Efekt ten można było jednak skutecznie kontrolować przez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹²

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, gdzie fototoksyczność oceniano na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednakże, w badaniach in vivo przeprowadzonych na bezwłosych samicach myszy, po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż ekspozycja występująca u ludzi po zastosowaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹³

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Istotne jest, że największa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁴

W badaniu zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki. Dodatkowo stwierdzono wyższą częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki.¹⁵

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszej oceny.¹⁶