Dawkowanie i sposób podawania
Daruph 63 mg

Dawkowanie i sposób podawania leku Daruph

Leczenie produktem Daruph (dazatynib) powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że produkt Daruph ma wyższą biodostępność niż inne preparaty zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie. Dawka produktu Daruph została zmniejszona o 21% w porównaniu do innych produktów leczniczych zawierających dazatynib w celu uzyskania podobnej ekspozycji.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Zalecana dawka początkowa produktu Daruph w fazie przewlekłej CML wynosi 79 mg raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa wynosi 111 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała. Dazatynib podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, jeśli jest to konieczne.³

Nie zaleca się stosowania tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg, u tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁴

Należy pamiętać, że tabletki powlekane produktu Daruph oraz dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci zmieniający postać farmaceutyczną powinni ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania dla danej postaci.⁵

Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży

Uwaga: Nie zaleca się stosowania produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg.⁶

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia.⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.⁸

Dostępne moce i modyfikacja dawki

Produkt Daruph jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, co umożliwia elastyczne dawkowanie. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.⁹

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową, zezwalano na zwiększenie dawki do:

• 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML)
• 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL)¹⁰

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych, a którzy tolerowali leczenie, zaleca się następujące zwiększanie dawki:

Uwaga: Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹¹

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego stosuje się przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. W zależności od wskazań może być konieczne przetoczenie masy czerwonokrwinkowej oraz płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosuje się hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹²

Modyfikacja dawki u dorosłych w przypadku neutropenii i małopłytkowości

Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 79 mg raz na dobę):

Gdy ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek < 50 x 10⁹/l:

1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i płytek ≥ 50 x 10⁹/l
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce
3. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 10⁹/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 63 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 79 mg raz na dobę) ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek < 50 x 10⁹/l. 1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 63 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu.”>13

Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i z Ph+ ALL (dawka początkowa 111 mg raz na dobę):

1. Sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja)
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 20 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie zmniejszoną dawką 79 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 63 mg raz na dobę (trzeci epizod)
4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką, należy rozważyć zwiększenie dawki do 142 mg raz na dobę¹⁴

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP

W przypadku cytopenii:

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja)
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce¹⁵

Poziomy zmniejszenia dawki:

W przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie produktu Daruph i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W razie konieczności stosuje się tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁶

Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL

W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie produktem Daruph należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁷

Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.”>18

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz, należy zmniejszyć dawkę.¹⁹

W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.²⁰

Zalecane zmniejszenie dawki:

• U pacjentów w fazie przewlekłej CML otrzymujących 79 mg raz na dobę: zmniejszenie do 63 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem do 40 mg raz na dobę, jeśli konieczne
• U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL otrzymujących 111 mg raz na dobę: zmniejszenie do 79 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem do 40 mg raz na dobę, jeśli konieczne²¹

U dzieci i młodzieży z CML-CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.²²

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o 1 poziom.²³

Wysięk w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie.²⁴

Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.²⁵

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie.²⁶

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:

• 32 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 111 mg na dobę
• 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 79 mg na dobę
• 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w dawce 55 mg na dobę²⁷

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Daruph do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.²⁸

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu Daruph.²⁹

Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora.³⁰

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.³¹

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy stosować z ostrożnością.³²

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większym niż górna granica normy. ^{3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większym niż górna granica normy).”>33}

Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi 34

Achlorhydria/hipochlorhydria

Stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki.³⁵

Sposób podawania

Produkt Daruph musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane nie mogą być rozkruszane, dzielone lub żute, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletki muszą być połykane w całości.³⁶

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości.³⁷

Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek.³⁸

Produkt Daruph może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rana lub wieczorem. Produktu Daruph nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.³⁹